Tuberculosis
Coordinador: J. M. Aguado. Hospital 12 de Octubre, Madrid.
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La tuberculosis pulmonar consituye un 75 % de todas las formas de tuberculosis, y es la que contribuye de forma fundamental a la transmisión y por tanto al mantenimiento de la enfermedad tuberculosa, especialmente las formas bacilíferas. Su tratamiento debe de considerarse con una doble vertiente: la actuación individual que supone la curación de un paciente enfermo, y como una medida de Salud Publica que trata de interrumpir la cadena de transmisión de la enfermedad tuberculosa. Por otra parte el control de la tuberculosis, no solo depende de la prescripción de un tratamiento correcto, sino de asegurar su administración durante el tiempo adecuado, y del estudio de los contactos de los pacientes, todo lo cual requiere una organización que contemple aspectos no solo médicos sino también sociales de los pacientes y de sus contactos.
El tratamiento de la tuberculosis pretende conseguir la negativización de los cultivos en el menor tiempo posible, prevenir la aparición de resistencias, y asegurar la curación completa sin recaídas, y su riesgo más grande es el de provocar resistencias adquiridas. Si se quieren conseguir con éxito estos objetivos se tienen que cumplir estrictamente unos principios básicos que son:
Uso
simultáneo de diversos fármacos
Se fundamenta en que cuando una población de bacilos
tuberculosos, que nunca ha estado en contacto con fármacos, alcanza
un número determinado de bacilos, aparecen de forma espontánea
mutantes resistentes a dichos fármacos. Estos bacilos se conocen
como mutantes resistentes naturales. Su aparición está
relacionada con la densidad de la población bacilar y su velocidad
de crecimiento, y también con el tiempo de exposición y las
características de los diferentes fármacos. Así el número
de bacilos necesarios para que aparezca una mutante resistente a
isoniacida (H) es de 105-
106,
para rifampicina (R) 107-108,
para estreptomicina (S) 105
-106,
para piracinamida (Z) 102
-104,
para etambutol (E) 106,
siendo mucho menor para los fármacos de segunda línea. Se
comprende pues, que si se administra un solo fármaco a un paciente
cuya densidad de población bacilar es elevada (como ocurre en las
cavernas tuberculosas), inicialmente se destruye la mayoría de la
población bacilar, pero con el paso del tiempo las mutantes
resistentes darán origen a una población bacilar totalmente
resistente. Esto se corresponde clínicamente, con una mejoría
inicial y negativización del esputo, seguida de un empeoramiento clínico
y de la reaparición de bacilos en el esputo. Si por el contrario se
admínistra una combinación de fármacos resulta matemáticamente
imposible que la población bacilar sea lo suficientemente numerosa
como para seleccionar mutantes resistentes ya que no cabría en el
organismo. Esta resistencia es de tipo cromosómico, definitiva, e
irreversible y representa la pérdida del fármaco para toda
la vida del paciente
En base a esto, el tratamiento debe de constar de dos fases: una fase inicial o intensiva en la que se han de usar al menos tres fármacos para impedir el desarrollo de mutantes resistentes entre los bacilos que existen en el huésped, y posteriormente una vez conseguida la reducción del mayor número de bacilos posible, basta con seguir con 2 fármacos, es la llamada fase de consolidación o continuación.
Además de la resistencia natural, existen otros dos tipos de resistencia que deben de tenerse en cuenta al plantear una pauta de tratamiento, la resistencia primaria y la adquirida o secundaria. La resistencia secundaria o adquirida, es el producto de un tratamiento incorrecto. Cuando se indica un tratamiento con un solo fármaco o asociaciones de dos fármacos a un paciente que ya tiene resistencia a uno de ellos, lo que pasará es que se seleccionan los bacilos mutantes naturalmente resistentes al fármaco activo, ya que tampoco son destruidos por el otro fármaco administrado, y esto permitirá que se multipliquen libremente y pasen a constituir una nueva población, ahora resistente a los dos fármacos. Para evitarla, hay que asegurar siempre el uso de una correcta asociación de fármacos que no hayan sido utilizados anteriormente, o que, si lo fueron, haya sido de forma adecuada, es decir a dosis correctas y en combinación.
La resistencia primaria es la que se presenta en pacientes que nunca han estado expuestos anteriormente a fármacos antituberculosos. Su mecanismo de adquisición no está bien establecido. Se cree que es el resultado del contagio por bacilos con resistencias adquiridas. La mayoría de veces la resistencia es a un solo fármaco que suele ser isoniacida o estreptomicina.
Duración
suficiente del tratamiento
Hay que mantenerlo durante un tiempo
prolongado para eliminar las diferentes poblaciones bacilares y evitar así
la aparición de recidivas. Desde los estudios in vitro de
Mitchinson y col. del British Medical Rescarch Council (BMRC), se sabe que
todo paciente tiene diversas poblaciones bacilares intra y extracelulares,
con una gran variedad en su actividad metabólica y velocidad de
crecimiento, que pueden ser interferidos de forma diferente por los
distintos fármacos antituberculosos.
Habría una primera subpoblación constituida por bacilos extracelulares, que son las que están en activa multiplicación, preferentemente en las puedes de las cavernas donde el contenido de oxígeno es alto; estos, por su cuantía, son los que determinan la gravedad de la enfermedad y el contagio, y los que tienen una gran cantidad de mutantes naturales inicialmente resistentes. Sobre esta subpoblación actuarían los fármacos bactericidas (H,R,S) cuya acción sería máxima durante los primeros días del tratamiento. Una segunda subpoblación localizada en el material caseoso donde el pH es neutro, pero el contenido de oxígeno es bajo, y que estaría la mayor parte del tiempo con una actividad metabólica muy reducida, y que únicamente la presentaría durante periodos cortos, en los cuales actuarían los fármacos. En esta población, R sería él más efectivo puesto que para ejercer su actividad bastaría con periodos cortos de actividad metabólica a diferencia de los otros fármacos, incluida H, que precisarían de períodos más largos para actuar.
Una tercera subpoblación, predominantemente intracelular, sometida a un pH ácido, sobre la cual ejercería su mayor acción piracinamida Z. Se ha postulado sobre la existencia de una cuarta subpoblación, que permanecería en latencia durante unos periodos tan largos que ningún fármaco podría erradicarla y que finalmente sería extinguida por las defensas del organismo. Los bacilos de la segunda y tercera población, al tener un crecimiento lento o intermitente, obligan a prolongar el tratamiento para conseguir su extinción.
La duración del tratamiento es, por tanto, fundamental para conseguir la curación definitiva. El descubrimiento de la R, permitió acortar la duración a 9 meses, y con el redescubrimiento de Z a los 6 meses actuales
Los fármacos bactericidas producen la mejoría clínica y la rápida reducción de la población bacilar. Los fármacos esterilizantes determinan la destrucción de los bacilos persistentes, y si son administrados durante un tiempo suficiente, se conseguirá la curación.
Dosificación
y dosis única
La dosificación de los fármacos
se ha de realizar de acuerdo con el peso y la edad. Se ha de administrar,
siempre que sea posible, en ayunas, y no ingerir ningún alimento
hasta que no hayan pasado 15-30 minutos.
La eficacia de los fármacos antituberculosos depende de las dosis en que se usan. A dosis bajas no tienen efecto y provocan la aparición de resistencias, cosa que los inutiliza para el resto de la vida del paciente. Si se utilizan a dosis mayores de las necesarias aumenta la posibilidad de efectos adversos. La administración de todos los fármacos ha de ser simultánea y en una sola toma, ya que así no solamente se actúa con más eficacia sobre los bacilos, sino que además se facilita el cumplimiento y la supervisión de la medicación.
Se ha demostrado que actúan igual si se administran cada día o sólo dos o tres veces por semana, ya que bastan pocas horas de contacto del bacilo con la mayoría de los fármacos antituberculosos, para que su multiplicación se vea inhibida durante períodos que varían segun el medicamento, entre tres y nueve días. Esto ha permitido establecer pautas de tratamiento intermitente, lo cual facilita la administración de cada medicamento bajo una supervisión estricta.
Basados en estos principios se han conseguido pautas terapéuticas que han permitido tasas de curación cercanas al 100%. En la práctica, el incumplimiento por parte de los pacientes, o los errores en la prescripción sigue conduciendo a fracasos terapéuticos y a la aparición de bacilos resistentes.
2. Fármacos antituberculosos
Se clasifican en dos grupos. Los de primera línea, que son bactericidas y de elección para el tratamiento de casos nuevos. Son: H,R,Z y S. También se incluye etambutol (E), aunque sólo es bacteriostático, pero se usa junto a los de primera línea por su propiedad de prevenir la resistencia a dichos fármacos, especialmente si se sospecha la posibilidad de que haya una resistencia primaria. Los fármacos de segunda línea tienen una menor actividad antituberculosa y más efectos secundarios, por lo que su manejo es más difícil y se aconseja que solo los utilicen personal especializado. Los más utilizados son: protionamida (PT), etionamida (ET), capreomicina (CM), kanamicina (K), cicloserina (CS), PAS, tioacetazona y quinolonas. A continuación se exponen las características más importantes de los fármacos de primera línea:
Isoniacida
Tiene acción bactericida y
esterilizante, si bien esta última es menos intensa que la de R y
Z. Actúa sobre bacilos intra y extracelulares. Tiene buena absorción
oral y su pico sérico máximo se consigue al cabo de 12 horas
de la ingesta (pico 5 mg/L, CMI 0.05-0.2) Se distribuye por todo el
organismo, si bien su concentración en líquido cefalorraquídeo
es superior cuando las meninges están inflamadas. Se metaboliza en
el hígado mediante acetilación.
Sus efectos adversos son escasos y el más importante es la toxicidad hepática, que puede ser de dos tipos: una leve, que ocurre en un 10-20% de casos y que se manifiesta por un aumento asintomático de transaminasas generalmente inferior a 3 veces el valor normal, que suele ser transitorio y autolimitado aunque no se suspenda la medicación. Por otro lado produce, aproximadamente en un 1 % de los tratamientos, una hepatitis indistinguible de la hepatitis viral aguda. Se presenta con mayor frecuencia en las primeras semanas, pero puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. La frecuencia y la gravedad de la lesión hepática aumentan con la edad, el consumo de alcohol, el antecedente de hepatopatía y la desnutrición; también tiene relación con la dosis, y por eso se ha de tener presente ajustarla especialmente en las situaciones antes mencionadas. Remite cuando se retira la medicación, y en caso contrario puede evolucionar a la necrosis hepática masiva.
Otro efecto secundario, que a penas se ve a las dosis que actualmente se recomiendan, es la polincuritis. Se puede prevenir mediante la administración diaria de 10 mg. de piridoxina lo cual se aconseja en pacientes con aumento del riesgo de neuropatía como son: pacientes VIH+, diabéticos, alcohólicos, y con malnutrición, o insuficiencia renal crónica. También se aconseja en las embarazadas y en pacientes con epilepsia. Otros efectos secundarios poco frecuentes son: toxicidad neurológica (neuritis óptica, encelalopatía), trastornos gastrointestinales, reacciones por hipersensibilidad, anemia hemolítica, ginecomastia, artralgias, capsulitis retráctil, síndrome lupus similar, pelagra. La H potencia la acción de hidantoína, disulfiram, carbamacepina, warfarina, y diacepam.
Rifampicina
Es bactericida y esterilizante y actúa
a través de la inhibición de la síntesis de RNA. Actúa
sobre bacilos intra y extracelulares. Su absorción oral es rápida
y, buena; su pico máximo sérico se consigue al cabo de 1.5-2
horas de la ingesta (pico 6-7 mg/L, CMI 0.5). Su distribución es
amplia. Atraviesa la barrera placentaria. La penetración a través
de las meninges es escasa, pero aumenta cuando están inflamadas. Se
elimina por vía renal y biliar, pasando a líquidos orgánicos
como orina, lágrimas y sudor, que cogen un color anaranjado, lo
cual permite un cómodo control de la automedicación. También
puede teñir de forma permante las lentillas blandas. Es un fármaco
poco tóxico y bien tolerado. Algunos efectos adversos aparecen
tanto durante la administración diaria como en la intermitente,
mientras que otros sólo se presentan con la administración
intermitente, ya sea por prescripción o por irregularidad en la
toma de un régimen diario.
Entre los efectos adversos con la administración diaria o intermitente destacan: erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, trombocitopenia. Los efectos adversos con la administración intermitente son dosis dependientes, pero son raras si no se superan los 600 mg/día; entre estos efectos hay que destacar el síndrome gripal, anemia hemolítica e insuficiencia renal; estos últimos son raros y se acompañan de anticuerpos circulantes antirifampicina. Puede producir diversos efectos sobre el hígado; puede disminuir la captación de bilirrubina y también disminuir su excreción; por eso, un aumento de bilirrubina no indica necesariamente afectación hepática severa. También es un potente inductor enzimático y aumenta el metabolismo hepático de otras drogas con lo que disminuyen los niveles y por tanto la actividad de fármacos como: anticonceptivos orales, corticoides, metadona, dicumarínicos, hipoglicemiantes orales, propanolol, digital, anticonvulsivantes, teofilina, ketoconazol, dapsona, ciclosporina, barbitúricos, benzodiacepinas. Asimismo es bien conocida actualmente su interferencia con fármacos antirretrovirales de las familias de los inhibidores de la proteasa y de la transeriptasa inversa no nucleósidos.
Otras
rifamicinas: rifabutina y rifapentina.
Rifabutina, en comparación con R
presenta: mejor absorción en enfermedad avanzada por VIH, mejor
tolerancia en hepatotoxicidad por R, menores interacciones medicamentosas
(azoles, metadona, anticomiciales). Es más activa que R contra M.avium
y se ha utilizado en profilaxis y tratamiento de las infecciones por M.
avium, y hay mucha menor experiencia publicada en el tratamiento de
las infecciones por M. tuberculosis. La limitada experiencia en el
tratamiento de la tuberculosis parece demostrar, cuanto menos, resultados
similares a los de R, tanto en pacientes VIH +, como negativos. En los últimos
años se ha utilizado extensamente en el tratamiento de la
tuberculosis en pacientes VIH+ por su menor interacción con los
antirretrovirales. Rifapentina en comparación con R tiene: una vida
media más larga que R, resistencia cruzada, elevada actividad in
vitro (CMI menor), similar toxicidad, mucha mayor unión a albúmina
sérica, CMI mayor en los macrófagos, menor actividad
bactericida en cultivos en fase estacionaria. La posibilidad de
administrarla una vez por semana es su principal atractivo, por lo que su
empleo potencial sería formando parte de las pautas intermitentes
debido a su larga vida media. Falta experiencia clínica que permita
establecer claramente su papel en el tratamiento de la tuberculosis.
Piracinamida
Es un compuesto sintético
redescubierto en la década de los 80 que ha permitido los
tratamientos cortos de la tuberculosis. Se desconoce su mecanismo de acción.
Actúa fundamentalmente sobre los bacilos intracelulares en ambiente
ácido. La absorción intestinal es completa; consigue el pico
sérico a las 2 horas (pico 30-50 mg/L, CMI 20). Su distribución
es buena. Atraviesa bien la barrera hemato-encefálica, incluso con
meninges intactas. Se elimina por vía renal, en forma metabolizada.
Su
principal efecto adverso es la hepatotoxicidad, que es dosis-dependiente,
y rara si no se sobrepasa la dosis de 30 mg/kg/día. El temor de que
la adición de Z, aumentara la hepatotoxicidad de la combinación
HR, no se confirmó en los ensayos clínicos controlados, a raíz
de los estudios de los tratamientos cortos, observándose frecuencia
similar cuando a la combinación H,R se añadía Z.
Otros efectos adversos son: reacciones
cutáneas de hipersensibilidad, fotosensibilidad, artralgias, e
hiperuricemia que raras veces desencadena crisis de gota si el paciente no
es un gotoso previo, y que es un buen marcador de la ingesta del fármaco.
Etambutol: Es un compuesto sintético que actúa como bacteriostático a las dosis habituales. Inhibe la síntesis del RNA. Es un fármaco bien tolerado que se utiliza como complemento de los esquemas terapéuticos en la fase inicial. Su absorción oral es buena; consigue el pico serico a las 2-4 horas (pico 4 mg/L con dosis de 15 mg/kg, CMI 1-5). Se distribuye ampliamente por los tejidos y atraviesa con dificultad la barrera hemato-encefálica incluso con meninges inflamadas. Se excreta por vía renal y en escasa cantidad por heces. Su mayor y más grave efecto adverso es la neuritis óptica. Puede ser uni o bilateral y su presentación es dosis dependiente, si bien es rara a las dosis recomendadas. Las manifestaciones iniciales consisten en disminución de la agudeza visual, visión borrosa, y pérdida de la visión para el color rojo-verde. Si no se retira el fármaco a tiempo puede producirse ceguera. El riesgo de toxicidad ocular aumenta en pacientes con insuficiencia renal. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: hiperuricemia moderada, neuritis periférica, cuadros de hipersensibilidad cutánea y trastornos gastrointestinales.
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Estreptomicina
Es un antibiótico aminoglucósido
bactericida. Actúa inhibiendo la síntesis del RNA-DNA, dañando
las membranas celulares del bacilo. Se administra vía
intramuscular. Difunde por todos los tejidos, pero pasa con dificultad la
barrera hemato-encefálica (pico 40 mg/L con 15 mg/kg, CMI 8). Se
elimina por vía renal. Su efecto adverso más importante es
la afectación de la rama vestibular del octavo nervio craneal, que
provoca una laberintitis que se revela precozmente por vértigo,
debida a lesiones neuronales irreversibles pero que se llega a compensar
bien por los mecanismos nociperceptivos osteoarticulares y oculares. La
dihidroestreptomicina no se ha de utilizar porque afecta la rama coclear
del octavo nervio y produce una sordera difícil de detectar, ya que
suele tener un largo período de latencia, es irreversible y no se
puede compensar. La toxicidad sobre el octavo nervio es dosis dependiente
y se incrementa con la edad, sobre todo a partir de los 50 años, y
con la insuficiencia renal. Por sí misma, la S también puede
producir nefrotoxicidad aunque es poco frecuente. Otros efectos adversos
son: reacciones de hipersensibilidad, parestesias peribucales, anemia aplásica,
agranulocitosis, y bloqueo neuromuscular.
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3. Intolerancias, reacciones por hipersensibilidad y toxicidad a los fármacos antituberculosos
Todos los fármacos antituberculosos pueden provocar efectos secundarios indeseables, cuyo conocimiento es necesario para detectarlos cuando se presenten, y evitar así la yatrogenia que se puede derivar y cambios o retirada innecesaria de fármacos de primera línea.
Ya se han visto muchos de estos efectos con cada uno de los fármacos. Por otra parte, hay que tener en cuenta que el enfermo tuberculoso puede ser portador de enfermedades asociadas, como hepatopatía o nefropatía, que condicionan el uso de algunos de estos fármacos y que son analizados en el apartado de los tratamientos antituberculosos en situaciones especiales.
En algunas ocasiones aparecen trastornos digestivos por intolerancia, como anorexia, náuseas, dolor abdominal y vómitos, que se corrigen, en general, con tratamiento sintomático sin tener que suspender la medicación. Estos síntomas, exceptuando la ictericia, son superponibles a los producidos por la hepatitis tóxica, pero evidentemente su trascendencia es menor. En cualquier caso, es aconsejable en estas circunstancias, practicar pruebas de función hepática y, si son normales, tranquilizar al paciente y administrar tratamiento sintomático o incluso separar la toma de medicamentos antes de proceder a un cambio de medicación, en especial si se trata de fármacos de primera línea.
Reacciones
por hipersensibilidad
Acostumbran a presentarse en las
primeras semanas del tratamiento. Las pueden producir todos los
antituberculosos, y se manifiestan principalmente por fiebre, que en algún
caso se confunde con la propia de la enfermedad, y por erupciones cutáneas
o prurito. Habitualmente las reacciones por hipersensibilidad son poco
importantes, limitadas, y ceden con antihistamínicos, sin modificar
la pauta medicamentosa. En ocasiones, la severidad de la reacción
obliga a suprimir el fármaco responsable, con lo que remitirá.
Posteriormente se administran los fármacos por separado, con un intervalo de 3-4 días, empezando por los que se consideren los menos probables de la reacción. No es infrecuente la aparición de eritema que afecta la cara y parte superior del tronco, poco después de la administración de Z. Esta reacción es autolimitada, cediendo en general, sin modificar la medicación.
Toxicidad
hepática
La toxicidad hepática es el
efecto adverso más temible del tratamiento antituberculoso, Los fármacos
de primera línea potencialmente hepatotóxicos son H,R y Z; E
y S no producen toxicidad hepática. Entre los fármacos "de
reserva" se ha descrito hepatotoxicidad con etionamida/protionamida,
PAS, y tioacetazona.
Ya se han analizado previamente (ver apartado fármacos antituberculosos) la frecuencia y las características de la toxicidad hepática producida por los principales fármacos antituberculosos. El manejo de pacientes con hepatoxicidad por fártmacos puede verse complicada por la falta de una definición clara y homogénea del concepto de hepatitis, y de cuándo es preciso suprimir o modificar un tratamiento. La British Thoracie Association definía, en su primer informe sobre los resultados del esquema de 6 meses, la hepatitis como: la presencia de alteraciones de las pruebas de función hepática de forma persistente, con o sin síntomas, lo cual en opinión del médico responsable del paciente, justificara parar el tratamiento, temporal o permanentemente. Otros autores al describir la frecuencia de hepatitis, hacen referencia únicamente a los casos de hepatitis con ictericia y finalmente en otras ocasiones se aconseja parar el tratamiento si la cifra de transaminasas supera en 5 ocasiones el valor normal. El conocimiento de los mecanismos de la hepato toxicidad, y de su frecuencia son imprescindibles para no actuar por exceso ocasionando cambios innecesarios, ni por defecto no detectando una complicación que puede ser potencialmente fatal. En el apartado, control del tratamiento se hace referencia al manejo de la toxicidad hepática.
Toxicidad
renal
La nefrotoxicidad de los antibióticos
aminoglucósidos es bien conocida y, generalmente, dosis
dependiente. La capreomicina puede produir lesión tubular renal que
se acompaña de un aumento de la eliminación urinaria de
potasio y magnesio. También es bien conocida la posible toxicidad
renal de la R. La toxicidad renal por R es rara, y se ha descrito más
frecuentemente con las pautas intermitentes. Ha sido descrita la aparición
brusca de oliguria anuria con fiebre y dolor lumbar por necrosis tubular
aguda. En otros casos se ha descrito una nefritis intersticial aguda, con
signos de hipersensibilidad con fiebre, mialgias, cosinofilia además
de vómitos y alteración de las pruebas de función hepática.
Suele ser reversible al cabo de pocas semanas, pero se han descrito casos
más graves con necrosis cortical e insuficiencia renal
irreversible.
Toxicidad
sobre el VIII par craneal
Es común a los aminoglucósidos.
La estreptomicina tiene toxicidad especialmente sobre la rama vestibular
como ya se ha comentado. La capreomicina y la amicacina utilizadas en
retratamientos tienen asimismo toxicidad sobre el VIII par.
4. Pautas terapéuticas
La
pauta de 6 meses es actualmente la considerada de elección.
Con la introducción de la R el
tratamiento de la tuberculosis experimentó un cambio radical,
permitiendo acortar la duración de 18-24 meses del esquema clásico
(H,S,PAS) a 9 meses (H,R,con S o E los 2 primeros meses). Esta pauta
constituyó el tratamiento de elección hasta el
redescubrimiento de la Z, cuya potente actividad contra los bacilos
localizados en el interior de los macrófagos, aumenta la capacidad
esterilizante de la combinación HR.
Desde 1986, tras los estudios
realizados básicamente por el British Medical Research Council,
tanto la Unión Internacional contra la Tuberculosis como las
Sociedades Inglesa y Americana del Tórax recomendaron abiertamente
la pauta de 6 meses para el tratamiento de casos iniciales de tuberculosis
pulmonar, tanto en adultos como en niños.
La eficacia de esta combinación se basa en el elevado poder bactericida y esterilizante de la asociación HRZ. Además, la combinación HR proporciona la potencia necesaria para impedir el desarrollo de mutantes resistentes hasta en las grandes poblaciones bacilares. Otra ventaja adicional de este esquema es que, incluso pacientes que abandonan el tratamiento precozmente pueden estar curados, puesto que diversos estudios demuestran que un elevado porcentaje de pacientes curan con sólo 3 o 4 meses de tratamiento, sobre todo aquellos en que la baciloscopia es negativa. No es preciso enfatizar, sin embargo, que en el momento actual, la duración mínima de todos los casos de tuberculosis pulmonar (con confirmación bacteriológica o no) debe de ser de seis meses.
Ventajas adicionales de este esquema son: a) los pacientes que recaen tras un abandono precoz se pueden retratar con el mismo esquema, puesto que no da lugar a aparición de resistencias adquiridas, y b) esta combinación ha demostrado una buena eficacia en el tratamiento de pacientes con cepas inicialmente resistentes a H y S, de forma que dicha resistencia inicial influye escasamente en los resultados del tratamiento.
Pauta
de seis meses (2 RHZ / 4 RH):
Fase inicial: durante los dos primeros
meses se administran RHZ.
Fase de consolidación: pasados
los dos meses se continúa con RH hasta el sexto mes. Aunque los
primeros estudios incluían S o E los dos primeros meses, la
asociación de E o S como cuarto fármaco parece que aporta
poco al resultado final del tratamiento. Su principal aportación
sería en el tratamiento de pacientes infectados con cepas
inicialmente resistentes como se ha comentado anteriormente. Es por esto
que, en los paises que tienen baja prevalencia de resistencias primarias
(menos del 4%), se tiende a suprimirla. Un problema adicional se puede
plantear en pacientes adictos a drogas por vía parenteral, en los
que debido a un menor cumplimiento del tratamiento, la frecuencia de
resistencia adquirida puede ser mayor, y también en inmigrantes
recientes de países con resistencia primaria elevada.
Pauta
de nueve meses (2 RHE / 7 RH):
Esta pauta ya no es considerada como la
estándar, y actualmente constituye la alternativa a la de seis
meses cuando no se pueda utilizar Z.
Fase inicial: durante dos meses se
administra RH y E o S.
Fase de consolidación: se
prosigue con RH hasta el noveno mes.
Pautas
intermitentes
Se fundamentan en el hecho que la dosis
única de los fármacos consigue picos séricos elevados
y activos que consiguen frenar el crecimiento de los bacilos durante períodos
largos de tiempo, lo cual posibilita alargar la frecuencia de administración.
El principal problema de estos tratamientos es que requieren una
meticulosa supervisión para asegurar el cumplimiento, ya que si no
es así no se puede asegurar la curación sin riesgo de
recidiva.
Son muchos los esquemas que han sido ensayados, de los cuales destacan, como más útiles:
Pauta
intermitente de 9 meses (1 RHE o S / 8 R2H2):
Consiste
en una primera fase que dura un mes y en la cual se administra diariamente
RH y E o S y una segunda fase con la administración, dos veces por
semana, de RH. Los resultados son similares a los de la pauta continua, si
bien los efectos adversos son un poco más importantes.
Pauta
intermitente de 6 meses:
-Pautas
de 6 meses parcialmente o totalmente intermitentes han sido utilizadas, se
han mostrado altamente eficaces, y consituyen alternativas al tratamiento
diario durante seis meses.
Estas pautas pueden constar de una
primera fase de tratamiento diario con una duración de 2 semanas,
uno, o dos meses, seguida el resto del tiempo de administración
intermitente o pueden ser intermitentes desde el inicio del tratamiento.
Las variantes mas experimentadas son las siguientes:
- Pautas
con fase inicial diaria
2
HRZ /4 H3R3
2
HRZ /4 H2R2
Como en las pautas diarias, es aconsejable añadir E o S en las
zonas con resistencia primaria elevada.
- Pautas
totalmente intermitentes
2
E3H3R3Z3 / 4H3R3
2
S3H3R3Z3 / 4H3R3
Hay que resaltar que la dosis diaria de cada uno de los fármacos
se aumenta en estos tratamientos intermitentes (ver tabla).
Pautas
alternativas
Los esquemas terapéuticos
recomendados anteriormente se basan en el hecho de que se puedan usar
simultáneamente R y H (y Z en las pautas de 6 meses) durante el
tiempo previsto. Si alguno de ellos no puede ser utilizado o ha de ser
sustituido en el transcurso del tratamiento (por resitencia o
intolerancia), se ha de cambiar de pauta terapéutica de la forma en
que se describe en el apartado de tratamiento de la tuberculosis
resistente.
5. Tratamiento de la tuberculosis en situaciones especiales
Tratamiento
de la tuberculosis del niño
Su tratamiento es igual que el del adulto, ajustando la dosis al
peso. Como generalmente son enfermos nuevos, no tratados previamente, las
pauta de 6 meses es la de elección. La S es un fármaco que
se ha de excluir. En los más pequeños el E no es muy
aconsejable, ya que es difícil detectar una neuritis óptica,
en caso de prescribirse E la dosis será de 20 mg/Kg/día.
En los recién nacidos de madres con tuberculosis pulmonar activa, la tuberculosis congénita es muy rara, pero no la transimisión perinatal, por lo tanto se debería de administrar H durante 3 meses y después proceder como en la QP primaria. (PT: - y RX: normal, parar la H).
Tratamiento
de la tuberculosis durante embarazo y la lactancia
La pauta más utilizada ha sido
la de 9 meses con RHE, y es la recomendada por la ATS/CDC, sin embargo
esta pauta comporta una duración superior que la de la pauta con Z.
No existe una extensa información sobre el uso de Z, pero tampoco
se ha descrito teratogenicidad a las dosis empleadas habitualmente. Las
recomendaciones del Comité de Tratamiento de la Unión
Internacional contra la Tuberculosis, señalan que S es el único
de los fármacos antituberculosos principales que no se debe de
administrar durante el embarazo, y en el mismo sentido se expresa la
British Thotacic Society. Por todo ello parece no haber inconvenientes en
utilizar las pautas de 6 meses.
La
S y los otros aminoglicósidos (capreomicina, kanamicina, amikacina)
no se han de prescribir por la posibilidad de lesionar el aparato auditivo
del feto.
Los fármacos antituberculosos se
elimininan por la leche materna, pero a concentraciones tan bajas que no
perjudican al lactante.
Se recomienda añadir piridoxina
a las embarazadas mientras toman isoniacida.
Tratamiento
de la silicotuberculosis
Los resultados del tratamiento de la
tuberculosis en pacientes con silicosis, antes de la utilización de
la rifampicina, eran mucho peores que en pacientes con tuberculosis
pulmonar simple. Con la utilización de R y con pautas de duración
muy prolongada se empezaron a obtener resultados similares a los de
pacientes sin silicosis. Más recientemente, con pautas que incluyen
Z en la fase inicial, y una duración total de 9 meses, se han
conseguido buenos resultados, aunque algo inferiores a los obtenidos en
pacientes sin silicosis (menor velocidad de conversión de esputo,
superior porcentaje de fallos de tratamiento y de recaídas).
El tratamiento más aconsejable sería una fase inicial de dos meses de duración compuesta de ZHR con S o E seguida de HR hasta completar 12 meses.
Tratamiento
de la tuberculosis asociad hepatopatía
A pesar de la potencial hepatotoxicidad
de los principales fármacos antituberculosos (H,R,Z) ya comentada
previamente, los pacientes con hepatopatía previa se pueden tratar
con la pauta standard. En estos pacientes es necesario hacer una valoración
previa completa de la función hepática y posteriormente se
debe controlar rutinaria y cuidadosamente, puesto que la frecuencia y las
consecuencias de una posible toxicidad hepática son mayores. En las
últimas recomendaciones de la BTS se aconseja control semanal las
dos primeras semanas, y bisemanal los 2 meses siguientes.
Tratamiento
de la tuberculosis en pacientes con nefropatía
La eliminación de R se
influencia mínimamente por la alteración de la función
renal, y se puede utilizar a las dosis habituales, y lo mismo ocurre con
H. Existe escasa información sobre el empleo de Z en pacientes con
insuficiencia renal. Probablemente se ha de reducir la dosis en pacientes
con insuficiencia renal severa (ver tabla).
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En el caso de la S, se deben reducir las dosis en pacientes con afectación significativa de la función renal. (ver tabla). Con los otros aminoglucósidos se han de modificar las dosis de acuerdo con el grado de alteración de la función renal; es aconsejable utilizar las tablas que existen para este fin.
E se elimina en gran parte por vía renal. Debido a que su actividad antituberculosa es inferior a la de S, y su riesgo potencial de toxicidad en caso de sobredosificación es mayor (ceguera versus toxicidad vestibular), es preferible utilizar S en caso de que se requiera un cuarto fármaco. Si no se puede evitar su utilización, sería conveniente monitorizar niveles séricos, y realizar controles oftalmológicos de forma periódica. Se debe reducir las dosis según el grado de insuficiencia renal. E se elimina con la diálisis; pacientes en diálisis periódica tres días por semana, pueden ser tratados correctamente con dosis de 25 mg /kg, 4-6 horas antes de la diálisis.
6. Control del tratamiento
Comprobar
la normalidad de los parámetros de la analítica básica
o ajustar las dosis, si procede, en caso contrario.
Ajustar dosis al peso del paciente.
Analítica: todos los
pacientes deberían tener una analítica basal, que incluya:
pruebas de función hepática y renal, uratos y hemograma
completo.
Se recomienda examen de agudeza
visual y de visión de colores en pacientes que recibirán
etambutol, y audiometría si se administra un aminoglucósido
(estreptomicina, amicacina, kanamicina) o capreomicina.
Hospitalización: La
mayoría de pacientes tuberculosos se pueden tratar desde el inicio
ambulatoriamente. La hospitalizaión, que sigue produciendo de forma
innecesaria en muchos casos, no ofrece ventajas, encarece el tratamiento y
lleva consigo el riesgo de transmisión de la enfermedad sin unas
medidas correctas de prevención (aislamiento respiratorio,
ventilación efectiva, filtros de alta eficencia, radiación
ultravioleta ... ).
La necesidad de una hospitalización inicial del enfermo tuberculoso dependerá de su gravedad, enfermedades asociadas y sus circunstancias sociales. Siempre será lo más breve posible.
Indicaciones de hospitalización serían: formas graves de la enfermedad, asociación de enfermedades concomitantes, o pacientes que requieran exploraciones complementarias complejas.
Educación sanitaria: es imprescindible motivar los pacientes para que sigan el tratamiento e instruirlos sobre los posibles efectos secundarios e insistir en que comuniquen inmediatamente cualquier sintomatología que aparezca durante el tratamiento. Por el contrario también se debe insistir en que no modifiquen o suspendan la medicación sin consulta previa.
Aislamiento: La necesidad de hospitalización para el aislamiento de pacientes con tuberculosis pulmonar es un concepto erróneo. Los clásicos estudios de Madras demostraron que la mayoría de veces, la infección de los contactos de pacientes con tuberculosis pulmonar ya se ha producido antes del diagnóstico del caso índice y que la incidencia de tuberculosis entre los mismos no se influenciaba si el tratamiento era ambulatorio o tras una estancia inicial en sanatorio. Además tras el inicio del tratamiento el número de bacilos presentes en el esputo se reduce rápida y considerablemente. Con los tratamientos actuales (HRZ) la carga bacilar disminuye unas 200 veces a las dos semanas del inicio del tratamiento y también lo hacen simultáneamente la intensidad de la tos y el volumen del esputo. Todo ello justifica que alrededor de dos semanas del inicio del tratamiento el riesgo de transmisión de la enfermedad sea mínimo. Se comprende pues, que más efectivas que el aislamiento, estén indicadas unas normas básicas de higiene durante las primeras semanas del tratamiento: taparse la boca al toser o estornudar, utilizar pañuelos desechables, y ventilar y asolear bien las habitaciones.
2. Durante el tratamiento
Los controles periódicos son obligados para conseguir tres objetivos fundamentales: A) conseguir la COLABORACIÓN y evitar los errores en la automedicación, B) detección precoz de la YATROGENIA, y C) comprobar la EFICACIA del tratamiento.
A) Es imprescindible conseguir la colaboración y evitar los errores en la automedicación, usando para conseguirla la estimulación y la educación sanitaria constante del paciente, ya que el abandono, la toma irregular de la medicación, y los errores en la posología son las causas principales del fracaso terapéutico. Es aconsejable comprobar el cumplimiento de la prescripción mediante la detección, sin aviso previo, de fármacos en la orina, para lo cual es suficiente, generalmente, con la observación de su color anaranjado, debido a la R o con la demostración de la presencia de metabolitos de H (Edius-Hamilton). La hiperuricemia producida por Z, presente en la mayoría de casos, es otro buen indicador de la ingesta del tratamiento.
Asociaciones
fijas
En la actualidad se dispone de
preparados que combinan RHZ (Rifater: 50 mg de H, 120 mg de R y 300 mg de
Z por gragea), o RH (Rimactazid, Rifinah: 150 mg de H y 300 mg de R por
gragea). Su biodisponibilidad es similar a la de las mismas dosis de estos
fármacos administrados por separado. Su uso es aconsejable y se
tendría que generalizar, ya que juntamente con una mayor comodidad
de ingesta que mejora el cumplimiento, facilitan la prescripción, y
presentan la ventaja, importantísima, de evitar la monoterapia y
por tanto, si el paciente abandona el tratamiento, se evita la aparición
de gérmenes con resistencias adquiridas ya que dejaría de
tomar todos los fármacos simultáneamente.
Es preciso señalar que, aunque en teoría, se disminuye la posibilidad de errores en la prescripción, se debe tener cuidado con la similitud de los nombres que puede inducir a confusión: Rifaldin (R), Rimactan (R), Rimifon (H), Rifinah (RH), Rimactazid (RH), Rifater (RHZ).
B) Para la detección precoz de la yatrogenia, hay que valorar detenidamente los síntomas y reacciones adversas que pueden provocar los fármacos, para que no sea abandonada la medicación por molestias transitorias. Ante fenómenos graves se han de suprimir todos los fármacos hasta que se recupere el paciente y, posteriormente, volver a darlos sustituyendo el fármaco responsable de la reacción.
Es preciso recalcar que para el control de los efectos secundarios, la mejor medida es instruir a los pacientes de los mismos, y facilitarles el contacto inmediato con el personal sanitario que los controla, y en este sentido las visitas rutinarias deben de servir para reforzar este punto además de estimular a seguir el tratamiento.
Los controles analíticos rutinarios, probablemente no son necesarios si la analítica antes del tratamiento es normal y el paciente no presenta ninguna otra condicion asociada (hepatopatía, nefropatía, gota, alteraciones hematológicas, ingesta de otros fármacos ... ).
Control de la hepatotoxicidad. La toxicidad hepática es el efecto adverso más importante. Es necesario tener en cuenta que ante una alteración de las pruebas hepáticas, se debe de establecer un equilibrio entre evitar una hepatitis que puede ser mortal, y lo que representa prescindir de uno o mas de los fármacos de primera línea, que obligará a modificar la pauta terapéutica que por definición será mas larga y menos efectiva. Existen discrepancias notables en las diferentes recomendaciones oficiales y opiniones de expertos en cuanto a la necesidad y frecuencia de los controles analíticos para el manejo de la toxicidad hepática. En las recomendaciones de la ATS/CDC (EEUU 1994), y de BTS (Reino Unido 1998), se señala que no es necesario practicar pruebas de función hepática de rutina durante un tratamiento con fármacos antituberculosos en ausencia de hepatopatía previa y si las pruebas hepáticas son normales antes del inicio del tratamiento, y que se deben repetir si el paciente tiene síntomas de hepatotoxicidad. En el Consenso nacional para el control de la tuberculosis (España 1992), se señala que los controles están indicados en la primera fase del tratamiento, y también en función de síntomas; y que la elevación transitoria y asintomática de los enzimas hepáticos es frecuente y no requiere la supresión ni la modificación del tratamiento, a menos que sobrepasen las 300 UI.
En cualquier caso, siempre se deben respetar los siguientes puntos: 1) todos los pacientes en tratamiento antituberculoso se deberían manejar en condiciones que permitan la práctica de analítica de forma inmediata ante cualquier síntoma sugestivo de hepatotoxicidad. Hay que recordar que en muchas ocasiones es difícil distinguir los síntomas de toxicidad hepática (náuseas, vómitos, anorexia, astenia) de la intolerancia gastrointestinal, si exceptuamos la ictericia. 2) Los controles rutinarios de las pruebas hepáticas probablemente no son necesarios, si éstas eran normales antes del tratamiento y el paciente está asintomático, a menos que aparezcan síntomas sugestivos de toxicidad por los fármacos. 3) Se deben extremar las precauciones si el paciente era portador de hepatopatía previa (ver apartado situaciones especiales). 4) Se debe suspender siempre la medicación ante síntomas como anorexia, náuseas, vómitos, hepatomegalia dolorosa, y especialmente ictericia. 5) Cuando aparecen dichos síntomas, hay que suprimir todos los fármacos, y en este caso, si la hepatitis es tóxica, la función hepática se recupera rápidamente y, a veces, se puede reiniciar el tratamiento con controles analíticos próximos. Algunas recomendaciones (BTS) aconsejan la reintroducción a dosis progresivas. Si ésta se vuelve a alterar se han de comprobar por separado los fármacos, empezando por la H.
El aumento de las transaminasas, immediato después de la ingestión del fármaco, hace necesario suprimirlo definitivamente, o bien suprimir los fármacos implicados y sustituirlos por otros.
C) La eficacia del tratamiento se controla en base a la clínica, la radiología, y sobre todo a la microbiología. - Los síntomas clínicos y la analítica tienen un valor relativo en el seguimiento. La mayoría de pacientes tratados inicialmente, y de forma correcta, mejoran a las pocas semanas de iniciar el tratamiento, desapareciendo los síntomas respiratorios, la fiebre, y mejorando su estado general. Por el contrario, la persistencia de la sintomatología, tiene mayor valor, en el sentido de: a) replantear el diagnóstico, si no estaba confirmado, b) valorar posible incumplimiento en la toma de la medicación, o e) detectar posibles efectos secundarios de la medicación (ej. fiebre por fármacos).
- La radiología tiene un valor escaso para evaluar la evolución y revelar fracasos terapéuticos, y son frecuentes los motivos de error, por ejemplo las cavernas residuales.
En general es suficiente con practicar una radiografía a los 2 o 3 meses del inicio del tratamiento y al final del mismo para tener constatación de las lesiones residuales.
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Controles de esputo:
La baciloscopia directa solo tiene un
valor relativo en el seguimiento.
Los cultivos, con el tratamiento estándar,
deben de negativizarse entre los 2-3 meses, por lo que es en ese momento
donde se deben recoger muestras de esputo. El examen de esputo antes de
dicho tiempo en ocasiones es más bien causa de confusión que
de ayuda. En caso de utilizar pautas alternativas, sospecha de
incumplimiento, o retratamientos, se deben de extremar los controles
microbiológicos.
3. Controles después del tratamiento
Si se tiene confianza que el paciente ha cumplido bien la prescripción, NO son necesarios controles posteriores. Los controles se deben reservar para pacientes en que se sospeche incumplimiento, inmunodeprimidos, silicóticos, y utilización de esquemas alternativos por intolerancia o resistencia (retratamientos).
En estos casos, se hará baciloscopia y cultivo a los 6, 12 y hasta 18 y 24 meses después suprimido el tratamiento; no se ha de considerar una alta bacteriológica hasta que tres cultivos resulten negativos.
En
el resto de casos, es suficiente con instruir al paciente para que
consulte en caso de reaparición de síntomas sugestivos de la
enfermedad, que por otro lado, el paciente ya conoce.
A continuación se exponen
algunas de las situaciones más comunes que hacen preveer un mal
cumplimiento: historia previa de fallo de tratamiento, conducta no
colaboradora, problemas neuropsiquiátricos, alcoholismo o
drogadicción, problemas económicos, problemas de transporte,
indigentes, ancianos o adolescentes.
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7. Retratamientos
a)
Criterios de fracaso terapéutico y de recaída
Toda quimioterapia correcta ha de
conseguir cerca del 100 % de curaciones definitivas con ausencia de
recidivas durante toda la vida del paciente. Ahora bien, cualquier
asociación de medicamentos, teóricamente correcta, conducirá
al fracaso si alguno de ellos no es eficaz, si se suprime sin una
sustitución adecuada, si su administración es irregular o si
se interrumpe antes del tiempo indispensable para extinguir los bacilos
persistentes.
En términos generales, las causas del fracaso de la quimioterapia de la tuberculosis con desarrollo de resistencia bacteriana se deben además de la falta de cooperación de los pacientes con abandonos o tratamientos irregulares a:
Los fracasos de la quimioterapia acostumbran a ser poco habituales con las pautas actuales siempre que se cumplan las normas ya mencionadas. El concepto de fracaso tiene un fundamento bacteriológico. Puede pasar en dos circunstancias: a) persistencia de cultivos positivos desde el primero hasta el cuarto mes de tratamiento, y b) dos cultivos positivos en dos meses consecutivos, después de un período de negativización de al menos dos meses (fenómeno de descenso y ascenso de la población bacilar). Se ha de tener presente que con las pautas que incluyen HR, más del 90% de pacientes con cultivo positivo, pretratamiento, deberían de haberlo negativizado después de 3 meses de tratamiento.
El fracaso se acompaña generalmente de resistencia bacteriana adquirida. Como norma, nunca se añadirá una nueva droga a un esquema terapéutico fracasado (monoterapia encubierta). Para el seguimento de los pacientes tuberculosos es importante conocer que un examen bacteriológico positivo aislado, (concepto de escape bacilar) es decir, precedido y seguido de exámenes negativos, se trate de cultivo o de una baciloscopia, tiene escasa significación clínica y no ha de inducir a modificar la pauta terapéutica. También puede pasar, en algunos pacientes sobre todo con lesiones extensas, que siguen eliminando bacilos no viables pero visibles al examen directo durante el tratamiento e incluso también después que éste haya acabado, sin que esto signifique un pronóstico desfavorable, ya que se trata de bacilos no viables; de aquí la importancia de confirmar su significación bacteriológica con los cultivos.
La recaída es también, un concepto bacteriológico. Es la aparición de cultivos positivos en dos exámenes separados, en cualquier momento después del alta. El mejor método de control de la eficacia del tratamiento es la bacteriología y no la radiología.
b)
Pacientes que recaen después del tratamiento
Pueden darse dos situaciones: 1) las
recaídas después de un tratamiento estandar de 6 meses
(2HRZ/4HR) son muy raras si el paciente ha tomado la medicación
correctamente, bajo una buena supervisión y ha respondido bien
durante el tratamiento. Si el paciente recae en estas circunstancias, o si
se trata de un paciente que ha tomado la medicación de forma
correcta pero durante un período corto de tiempo, la aparición
de resistencias adquiridas (o de resistencia adicional si la cepa inicial
ya era resistente) es improbable, y el paciente puede ser retratado con la
rnisma combinación, en espera del antibiograma, aunque se aconseja
prolongar la duración a 9 meses y extremar la supervisión
del tratamiento; 2) si se ha utilizado una pauta alternativa menos
potente, o una mala asociación de fármacos, o si se trata de
un paciente cuya quimioterapia no ha sido bien supervisada y que ha tomado
la medicación de forma irregular durante un período
prolongado de tiempo, es más probable que se hayan creado
resistencias adquiridas. En estos casos se debe hacer una cuidadosa
evaluación antes de escoger una pauta de retratamiento, y es
preferible reiniciar una pauta con fármacos nunca utilizados
anteriormente, y posteriormente ajustar el tratamiento según las
pruebas de sensibilidad.
c)
Pacientes en que la quimioterapia inicial fracasa
Cuando no hay respuesta al tratamiento
en un paciente que toma la medicación regularmente lo más
probable es que sea debido a resistencia múltiple de la cepa
inicial.
Cuando hay una respuesta bacteriológica inicial, seguida de un fallo bacteriológico durante el tratamiento (fenómeno de falland rise") lo más probable es que hayan aparecido resistencias adquiridas. En ambos casos se debe de replantear el tratamiento, pero antes es necesario tratar de establecer que el fallo del tratamiento no sea debido a que el paciente en realidad no tomó el tratamiento o lo abandonó precozmente (ver aparatado anterior).
Una vez establecido que el paciente no responde realmente al tratamiento prescrito, se impone una cuidadosa valoración de cada caso. Se debe realizar una historia detallada de los fármacos que ha tomado previamente, incluyendo las dosis y la duración del tratamiento. No se deben de escatimar esfuerzos en conseguir toda la información posible sobre él o los tratamientos realizados.
Siempre que sea posible, el paciente debe de ser retratado durante por lo menos 12 meses después de que el esputo se haya negativizado, utilizando durante los primeros 3 o 4 meses, por lo menos 3 fármacos a las cuales su bacilo sea probablemente sensible: fármacos que nunca haya recibido antes y que no tengan resistencia cruzada. Las puebas de sensibilidad se han de valorar cuidadosamente, si no han sido realizadas por un laboratorio de referencia y con experiencia probada. Después se continuará con 2 fármacos.
Lo que no debe de hacerse nunca es añadir un nuevo fármaco a una asociación ya inefectiva, porque está destinado al fracaso después de una mejoría transitoria y se agravaría el pronóstico del paciente con una nueva resistencia.
En los retratamientos se ha de individualizar cada caso. Como nomas generales se tendrán en cuenta las siguientes consideraciones: a) se utilizarán, cuando sea posible, las drogas más activas y menos tóxicas b) se empezara con, por lo menos, 3 fármacos activos in vitro incluyendo un aminoglicósido en la fase inicial, e) puesto que en muchos casos, serán pacientes poco cumplidores, se extremarán las medidas de supervision del tratamiento, utilizando tratamientos supervisados con incentivos d) se vigilará con atención la toxicidad del tratamiento, puesto que la mayoría de fármacos de reserva, además de menos activas, son mas tóxicos, e) se insistirá más en el control bacteriológico, para comprobar la eficacia del tratamiento, y se usará la negatividad de los cultivos y no el tiempo de tratamiento para finalizar el aislamiento: (2-3 cultivos (-), separados por 2 semanas), d) se valorará el tratamiento quirúrgico, e) el tratamiento debería ser planificado por médicos y microbiólogos con experiencia en el manejo de la tuberculosis resistente.
Cirugía
en tuberculosis resistente
En ocasiones, especialmente en casos de
multiresistencia, la cirugía puede contribuir parcial, o totalmente
a la curación. Son tributarios de cirugía aquellos pacientes
que cumplan los siguientes criterios: resistencia a fármacos tan
extensa, que indica alta probabilidad de fallo o recaída, b)
enfermedad suficientemente localizada, para que la mayoría de las
lesiones visibles puedan ser resecadas con expectativas de una adecuada
capacidad cardiopulmonar post cirugía, c) suficiente actividad
antibiótica para disminuir el inóculo micobacteriano y
permitir la cicatrización del muñón bronquial.
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Bibliografía
En los últimos años la frecuencia de la tuberculosis extrapulmonar ha aumentado por diversos factores. Por un lado, debido a un mejor diagnóstico, a un menor descenso que en la forma pulmonar y a una mayor supervivencia de los pacientes inmunodeprimidos, y por otra parte, debido a su mayor frecuencia en pacientes inmigrados de zonas con alta incidencia de tuberculosis y en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Puede afectar a cualquier órgano o sistema y su presentación clínica simular otros procesos. Esto, unido a que obtener una muestra para la confirmación diagnóstica puede ser más difícil que en la tuberculosis pulmonar, conlleva con frecuencia un retraso en su diagnóstico y en la instauración de un tratamiento eficaz, hasta el punto que la mortalidad directa atribuible puede ser del 7% (19% en la forma miliar y 21% en la forma meníngea). Esta mortalidad no ha descendido de forma tan importante en los últimos anos como en la tuberculosis pulmonar(1) .
Los principios del tratamiento farmacológico son los mismos que para la tuberculosis pulmonar, si bien siempre ha existido la tendencia a tratar las formas más graves con más fármacos y por más tiempo. La duración mínima y la intensidad del tratamiento antituberculoso eficaz van a depender de la carga bacilar detectada, de la existencia o no de resistencias a los fármacos empleados y del estado inmunitario del huésped sobre el que se asienta la enfermedad.
La experiencia en el tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en la localización pulmonar, porque las formas extrapulmonares son menos frecuentes, con un diagnóstico más difícil de confirmar y con estudios menos sólidos por el número reducido de pacientes, los pocos casos de resistencias y el corto seguimiento en el tiempo(2).
Los estudios realizados en las dos últimas décadas por el British Medical Research Council han permitido conocer que la duración mínima de un tratamiento eficaz para la tuberculosis pulmonar en pacientes inmunocompetentes es de seis meses con isoniacida y rifampicina, más pirazinamida los dos primeros meses. En aquellas zonas con resistencias primarias a isoniacida mayores del 4% se debe añadir estreptomocina o etambutol durante los dos primeros meses. Estas pautas pueden darse de forma diaria o intermitente y alcanzan curaciones superiores al 95% de los casos si se cumple el tratamiento(2).
Cuando la isoniacida o la rifampicina no pueden usarse por algún motivo, la duración del tratamiento debe prolongarse hasta 12 o 18 meses, asociando etambutol o estreptomicina.
No es necesario dar sistemáticamente un suplemento diario de piridoxina, salvo en aquellos pacientes con riesgo alto de polineuropatía.
En la tuberculosis extrapulmonar se asume que la carga bacilar es menor que en las formas pulmonares y dado que algunos fármacos antituberculosos de primera línea penetran bien en el foco de infección (meninge, hueso, abscesos), no hay por qué pensar que sea necesario prolongar la duración del tratamiento(3).
Las recomendaciones que se formulan a continuación sobre la pauta y duración del tratamiento, en pacientes sin infección por el VIH, se basan en la cantidad y calidad de la evidencia científica existente (Tabla 1).
En el momento de definir una pauta empírica con tres o cuatro fármacos de primera línea será necesario tener un conocimiento de la posibilidad de resistencias a los fármacos en el paciente. La posibilidad de una resistencia primaria nos lo dará el conocimiento de la epidemiología de las mismas en el área sanitaria, la procedencia del paciente de zonas de alta endemia, o el antecedente de exposición a casos bacilíferos con tuberculosis resistente. Asimismo, es necesario en caso de retratamientos conocer mediante una historia detallada de fármacos la posibilidad de haber realizado monoterapias y de la presencia de resistencias secundarias en pacientes que no completaron de forma correcta un tratamiento o quimioprofilaxis previa (adicción a drogas por vía parenteral, alcohólicos, vagabundos, pacientes con efectos adversos a tratamientos previos o infectados por el VIH).
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