Tuberculosis
Coordinador: J. M. Aguado. Hospital 12 de Octubre, Madrid.
|
|
|
La tuberculosis pulmonar consituye un 75 % de todas las formas de tuberculosis, y es la que contribuye de forma fundamental a la transmisión y por tanto al mantenimiento de la enfermedad tuberculosa, especialmente las formas bacilíferas. Su tratamiento debe de considerarse con una doble vertiente: la actuación individual que supone la curación de un paciente enfermo, y como una medida de Salud Publica que trata de interrumpir la cadena de transmisión de la enfermedad tuberculosa. Por otra parte el control de la tuberculosis, no solo depende de la prescripción de un tratamiento correcto, sino de asegurar su administración durante el tiempo adecuado, y del estudio de los contactos de los pacientes, todo lo cual requiere una organización que contemple aspectos no solo médicos sino también sociales de los pacientes y de sus contactos.
El tratamiento de la tuberculosis pretende conseguir la negativización de los cultivos en el menor tiempo posible, prevenir la aparición de resistencias, y asegurar la curación completa sin recaídas, y su riesgo más grande es el de provocar resistencias adquiridas. Si se quieren conseguir con éxito estos objetivos se tienen que cumplir estrictamente unos principios básicos que son:
Uso
simultáneo de diversos fármacos
Se fundamenta en que cuando una población de bacilos
tuberculosos, que nunca ha estado en contacto con fármacos, alcanza
un número determinado de bacilos, aparecen de forma espontánea
mutantes resistentes a dichos fármacos. Estos bacilos se conocen
como mutantes resistentes naturales. Su aparición está
relacionada con la densidad de la población bacilar y su velocidad
de crecimiento, y también con el tiempo de exposición y las
características de los diferentes fármacos. Así el número
de bacilos necesarios para que aparezca una mutante resistente a
isoniacida (H) es de 105-
106,
para rifampicina (R) 107-108,
para estreptomicina (S) 105
-106,
para piracinamida (Z) 102
-104,
para etambutol (E) 106,
siendo mucho menor para los fármacos de segunda línea. Se
comprende pues, que si se administra un solo fármaco a un paciente
cuya densidad de población bacilar es elevada (como ocurre en las
cavernas tuberculosas), inicialmente se destruye la mayoría de la
población bacilar, pero con el paso del tiempo las mutantes
resistentes darán origen a una población bacilar totalmente
resistente. Esto se corresponde clínicamente, con una mejoría
inicial y negativización del esputo, seguida de un empeoramiento clínico
y de la reaparición de bacilos en el esputo. Si por el contrario se
admínistra una combinación de fármacos resulta matemáticamente
imposible que la población bacilar sea lo suficientemente numerosa
como para seleccionar mutantes resistentes ya que no cabría en el
organismo. Esta resistencia es de tipo cromosómico, definitiva, e
irreversible y representa la pérdida del fármaco para toda
la vida del paciente
En base a esto, el tratamiento debe de constar de dos fases: una fase inicial o intensiva en la que se han de usar al menos tres fármacos para impedir el desarrollo de mutantes resistentes entre los bacilos que existen en el huésped, y posteriormente una vez conseguida la reducción del mayor número de bacilos posible, basta con seguir con 2 fármacos, es la llamada fase de consolidación o continuación.
Además de la resistencia natural, existen otros dos tipos de resistencia que deben de tenerse en cuenta al plantear una pauta de tratamiento, la resistencia primaria y la adquirida o secundaria. La resistencia secundaria o adquirida, es el producto de un tratamiento incorrecto. Cuando se indica un tratamiento con un solo fármaco o asociaciones de dos fármacos a un paciente que ya tiene resistencia a uno de ellos, lo que pasará es que se seleccionan los bacilos mutantes naturalmente resistentes al fármaco activo, ya que tampoco son destruidos por el otro fármaco administrado, y esto permitirá que se multipliquen libremente y pasen a constituir una nueva población, ahora resistente a los dos fármacos. Para evitarla, hay que asegurar siempre el uso de una correcta asociación de fármacos que no hayan sido utilizados anteriormente, o que, si lo fueron, haya sido de forma adecuada, es decir a dosis correctas y en combinación.
La resistencia primaria es la que se presenta en pacientes que nunca han estado expuestos anteriormente a fármacos antituberculosos. Su mecanismo de adquisición no está bien establecido. Se cree que es el resultado del contagio por bacilos con resistencias adquiridas. La mayoría de veces la resistencia es a un solo fármaco que suele ser isoniacida o estreptomicina.
Duración
suficiente del tratamiento
Hay que mantenerlo durante un tiempo
prolongado para eliminar las diferentes poblaciones bacilares y evitar así
la aparición de recidivas. Desde los estudios in vitro de
Mitchinson y col. del British Medical Rescarch Council (BMRC), se sabe que
todo paciente tiene diversas poblaciones bacilares intra y extracelulares,
con una gran variedad en su actividad metabólica y velocidad de
crecimiento, que pueden ser interferidos de forma diferente por los
distintos fármacos antituberculosos.
Habría una primera subpoblación constituida por bacilos extracelulares, que son las que están en activa multiplicación, preferentemente en las puedes de las cavernas donde el contenido de oxígeno es alto; estos, por su cuantía, son los que determinan la gravedad de la enfermedad y el contagio, y los que tienen una gran cantidad de mutantes naturales inicialmente resistentes. Sobre esta subpoblación actuarían los fármacos bactericidas (H,R,S) cuya acción sería máxima durante los primeros días del tratamiento. Una segunda subpoblación localizada en el material caseoso donde el pH es neutro, pero el contenido de oxígeno es bajo, y que estaría la mayor parte del tiempo con una actividad metabólica muy reducida, y que únicamente la presentaría durante periodos cortos, en los cuales actuarían los fármacos. En esta población, R sería él más efectivo puesto que para ejercer su actividad bastaría con periodos cortos de actividad metabólica a diferencia de los otros fármacos, incluida H, que precisarían de períodos más largos para actuar.
Una tercera subpoblación, predominantemente intracelular, sometida a un pH ácido, sobre la cual ejercería su mayor acción piracinamida Z. Se ha postulado sobre la existencia de una cuarta subpoblación, que permanecería en latencia durante unos periodos tan largos que ningún fármaco podría erradicarla y que finalmente sería extinguida por las defensas del organismo. Los bacilos de la segunda y tercera población, al tener un crecimiento lento o intermitente, obligan a prolongar el tratamiento para conseguir su extinción.
La duración del tratamiento es, por tanto, fundamental para conseguir la curación definitiva. El descubrimiento de la R, permitió acortar la duración a 9 meses, y con el redescubrimiento de Z a los 6 meses actuales
Los fármacos bactericidas producen la mejoría clínica y la rápida reducción de la población bacilar. Los fármacos esterilizantes determinan la destrucción de los bacilos persistentes, y si son administrados durante un tiempo suficiente, se conseguirá la curación.
Dosificación
y dosis única
La dosificación de los fármacos
se ha de realizar de acuerdo con el peso y la edad. Se ha de administrar,
siempre que sea posible, en ayunas, y no ingerir ningún alimento
hasta que no hayan pasado 15-30 minutos.
La eficacia de los fármacos antituberculosos depende de las dosis en que se usan. A dosis bajas no tienen efecto y provocan la aparición de resistencias, cosa que los inutiliza para el resto de la vida del paciente. Si se utilizan a dosis mayores de las necesarias aumenta la posibilidad de efectos adversos. La administración de todos los fármacos ha de ser simultánea y en una sola toma, ya que así no solamente se actúa con más eficacia sobre los bacilos, sino que además se facilita el cumplimiento y la supervisión de la medicación.
Se ha demostrado que actúan igual si se administran cada día o sólo dos o tres veces por semana, ya que bastan pocas horas de contacto del bacilo con la mayoría de los fármacos antituberculosos, para que su multiplicación se vea inhibida durante períodos que varían segun el medicamento, entre tres y nueve días. Esto ha permitido establecer pautas de tratamiento intermitente, lo cual facilita la administración de cada medicamento bajo una supervisión estricta.
Basados en estos principios se han conseguido pautas terapéuticas que han permitido tasas de curación cercanas al 100%. En la práctica, el incumplimiento por parte de los pacientes, o los errores en la prescripción sigue conduciendo a fracasos terapéuticos y a la aparición de bacilos resistentes.
2. Fármacos antituberculosos
Se clasifican en dos grupos. Los de primera línea, que son bactericidas y de elección para el tratamiento de casos nuevos. Son: H,R,Z y S. También se incluye etambutol (E), aunque sólo es bacteriostático, pero se usa junto a los de primera línea por su propiedad de prevenir la resistencia a dichos fármacos, especialmente si se sospecha la posibilidad de que haya una resistencia primaria. Los fármacos de segunda línea tienen una menor actividad antituberculosa y más efectos secundarios, por lo que su manejo es más difícil y se aconseja que solo los utilicen personal especializado. Los más utilizados son: protionamida (PT), etionamida (ET), capreomicina (CM), kanamicina (K), cicloserina (CS), PAS, tioacetazona y quinolonas. A continuación se exponen las características más importantes de los fármacos de primera línea:
Isoniacida
Tiene acción bactericida y
esterilizante, si bien esta última es menos intensa que la de R y
Z. Actúa sobre bacilos intra y extracelulares. Tiene buena absorción
oral y su pico sérico máximo se consigue al cabo de 12 horas
de la ingesta (pico 5 mg/L, CMI 0.05-0.2) Se distribuye por todo el
organismo, si bien su concentración en líquido cefalorraquídeo
es superior cuando las meninges están inflamadas. Se metaboliza en
el hígado mediante acetilación.
Sus efectos adversos son escasos y el más importante es la toxicidad hepática, que puede ser de dos tipos: una leve, que ocurre en un 10-20% de casos y que se manifiesta por un aumento asintomático de transaminasas generalmente inferior a 3 veces el valor normal, que suele ser transitorio y autolimitado aunque no se suspenda la medicación. Por otro lado produce, aproximadamente en un 1 % de los tratamientos, una hepatitis indistinguible de la hepatitis viral aguda. Se presenta con mayor frecuencia en las primeras semanas, pero puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. La frecuencia y la gravedad de la lesión hepática aumentan con la edad, el consumo de alcohol, el antecedente de hepatopatía y la desnutrición; también tiene relación con la dosis, y por eso se ha de tener presente ajustarla especialmente en las situaciones antes mencionadas. Remite cuando se retira la medicación, y en caso contrario puede evolucionar a la necrosis hepática masiva.
Otro efecto secundario, que a penas se ve a las dosis que actualmente se recomiendan, es la polincuritis. Se puede prevenir mediante la administración diaria de 10 mg. de piridoxina lo cual se aconseja en pacientes con aumento del riesgo de neuropatía como son: pacientes VIH+, diabéticos, alcohólicos, y con malnutrición, o insuficiencia renal crónica. También se aconseja en las embarazadas y en pacientes con epilepsia. Otros efectos secundarios poco frecuentes son: toxicidad neurológica (neuritis óptica, encelalopatía), trastornos gastrointestinales, reacciones por hipersensibilidad, anemia hemolítica, ginecomastia, artralgias, capsulitis retráctil, síndrome lupus similar, pelagra. La H potencia la acción de hidantoína, disulfiram, carbamacepina, warfarina, y diacepam.
Rifampicina
Es bactericida y esterilizante y actúa
a través de la inhibición de la síntesis de RNA. Actúa
sobre bacilos intra y extracelulares. Su absorción oral es rápida
y, buena; su pico máximo sérico se consigue al cabo de 1.5-2
horas de la ingesta (pico 6-7 mg/L, CMI 0.5). Su distribución es
amplia. Atraviesa la barrera placentaria. La penetración a través
de las meninges es escasa, pero aumenta cuando están inflamadas. Se
elimina por vía renal y biliar, pasando a líquidos orgánicos
como orina, lágrimas y sudor, que cogen un color anaranjado, lo
cual permite un cómodo control de la automedicación. También
puede teñir de forma permante las lentillas blandas. Es un fármaco
poco tóxico y bien tolerado. Algunos efectos adversos aparecen
tanto durante la administración diaria como en la intermitente,
mientras que otros sólo se presentan con la administración
intermitente, ya sea por prescripción o por irregularidad en la
toma de un régimen diario.
Entre los efectos adversos con la administración diaria o intermitente destacan: erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, trombocitopenia. Los efectos adversos con la administración intermitente son dosis dependientes, pero son raras si no se superan los 600 mg/día; entre estos efectos hay que destacar el síndrome gripal, anemia hemolítica e insuficiencia renal; estos últimos son raros y se acompañan de anticuerpos circulantes antirifampicina. Puede producir diversos efectos sobre el hígado; puede disminuir la captación de bilirrubina y también disminuir su excreción; por eso, un aumento de bilirrubina no indica necesariamente afectación hepática severa. También es un potente inductor enzimático y aumenta el metabolismo hepático de otras drogas con lo que disminuyen los niveles y por tanto la actividad de fármacos como: anticonceptivos orales, corticoides, metadona, dicumarínicos, hipoglicemiantes orales, propanolol, digital, anticonvulsivantes, teofilina, ketoconazol, dapsona, ciclosporina, barbitúricos, benzodiacepinas. Asimismo es bien conocida actualmente su interferencia con fármacos antirretrovirales de las familias de los inhibidores de la proteasa y de la transeriptasa inversa no nucleósidos.
Otras
rifamicinas: rifabutina y rifapentina.
Rifabutina, en comparación con R
presenta: mejor absorción en enfermedad avanzada por VIH, mejor
tolerancia en hepatotoxicidad por R, menores interacciones medicamentosas
(azoles, metadona, anticomiciales). Es más activa que R contra M.avium
y se ha utilizado en profilaxis y tratamiento de las infecciones por M.
avium, y hay mucha menor experiencia publicada en el tratamiento de
las infecciones por M. tuberculosis. La limitada experiencia en el
tratamiento de la tuberculosis parece demostrar, cuanto menos, resultados
similares a los de R, tanto en pacientes VIH +, como negativos. En los últimos
años se ha utilizado extensamente en el tratamiento de la
tuberculosis en pacientes VIH+ por su menor interacción con los
antirretrovirales. Rifapentina en comparación con R tiene: una vida
media más larga que R, resistencia cruzada, elevada actividad in
vitro (CMI menor), similar toxicidad, mucha mayor unión a albúmina
sérica, CMI mayor en los macrófagos, menor actividad
bactericida en cultivos en fase estacionaria. La posibilidad de
administrarla una vez por semana es su principal atractivo, por lo que su
empleo potencial sería formando parte de las pautas intermitentes
debido a su larga vida media. Falta experiencia clínica que permita
establecer claramente su papel en el tratamiento de la tuberculosis.
Piracinamida
Es un compuesto sintético
redescubierto en la década de los 80 que ha permitido los
tratamientos cortos de la tuberculosis. Se desconoce su mecanismo de acción.
Actúa fundamentalmente sobre los bacilos intracelulares en ambiente
ácido. La absorción intestinal es completa; consigue el pico
sérico a las 2 horas (pico 30-50 mg/L, CMI 20). Su distribución
es buena. Atraviesa bien la barrera hemato-encefálica, incluso con
meninges intactas. Se elimina por vía renal, en forma metabolizada.
Su
principal efecto adverso es la hepatotoxicidad, que es dosis-dependiente,
y rara si no se sobrepasa la dosis de 30 mg/kg/día. El temor de que
la adición de Z, aumentara la hepatotoxicidad de la combinación
HR, no se confirmó en los ensayos clínicos controlados, a raíz
de los estudios de los tratamientos cortos, observándose frecuencia
similar cuando a la combinación H,R se añadía Z.
Otros efectos adversos son: reacciones
cutáneas de hipersensibilidad, fotosensibilidad, artralgias, e
hiperuricemia que raras veces desencadena crisis de gota si el paciente no
es un gotoso previo, y que es un buen marcador de la ingesta del fármaco.
Etambutol: Es un compuesto sintético que actúa como bacteriostático a las dosis habituales. Inhibe la síntesis del RNA. Es un fármaco bien tolerado que se utiliza como complemento de los esquemas terapéuticos en la fase inicial. Su absorción oral es buena; consigue el pico serico a las 2-4 horas (pico 4 mg/L con dosis de 15 mg/kg, CMI 1-5). Se distribuye ampliamente por los tejidos y atraviesa con dificultad la barrera hemato-encefálica incluso con meninges inflamadas. Se excreta por vía renal y en escasa cantidad por heces. Su mayor y más grave efecto adverso es la neuritis óptica. Puede ser uni o bilateral y su presentación es dosis dependiente, si bien es rara a las dosis recomendadas. Las manifestaciones iniciales consisten en disminución de la agudeza visual, visión borrosa, y pérdida de la visión para el color rojo-verde. Si no se retira el fármaco a tiempo puede producirse ceguera. El riesgo de toxicidad ocular aumenta en pacientes con insuficiencia renal. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: hiperuricemia moderada, neuritis periférica, cuadros de hipersensibilidad cutánea y trastornos gastrointestinales.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Estreptomicina
Es un antibiótico aminoglucósido
bactericida. Actúa inhibiendo la síntesis del RNA-DNA, dañando
las membranas celulares del bacilo. Se administra vía
intramuscular. Difunde por todos los tejidos, pero pasa con dificultad la
barrera hemato-encefálica (pico 40 mg/L con 15 mg/kg, CMI 8). Se
elimina por vía renal. Su efecto adverso más importante es
la afectación de la rama vestibular del octavo nervio craneal, que
provoca una laberintitis que se revela precozmente por vértigo,
debida a lesiones neuronales irreversibles pero que se llega a compensar
bien por los mecanismos nociperceptivos osteoarticulares y oculares. La
dihidroestreptomicina no se ha de utilizar porque afecta la rama coclear
del octavo nervio y produce una sordera difícil de detectar, ya que
suele tener un largo período de latencia, es irreversible y no se
puede compensar. La toxicidad sobre el octavo nervio es dosis dependiente
y se incrementa con la edad, sobre todo a partir de los 50 años, y
con la insuficiencia renal. Por sí misma, la S también puede
producir nefrotoxicidad aunque es poco frecuente. Otros efectos adversos
son: reacciones de hipersensibilidad, parestesias peribucales, anemia aplásica,
agranulocitosis, y bloqueo neuromuscular.
|
|
3. Intolerancias, reacciones por hipersensibilidad y toxicidad a los fármacos antituberculosos
Todos los fármacos antituberculosos pueden provocar efectos secundarios indeseables, cuyo conocimiento es necesario para detectarlos cuando se presenten, y evitar así la yatrogenia que se puede derivar y cambios o retirada innecesaria de fármacos de primera línea.
Ya se han visto muchos de estos efectos con cada uno de los fármacos. Por otra parte, hay que tener en cuenta que el enfermo tuberculoso puede ser portador de enfermedades asociadas, como hepatopatía o nefropatía, que condicionan el uso de algunos de estos fármacos y que son analizados en el apartado de los tratamientos antituberculosos en situaciones especiales.
En algunas ocasiones aparecen trastornos digestivos por intolerancia, como anorexia, náuseas, dolor abdominal y vómitos, que se corrigen, en general, con tratamiento sintomático sin tener que suspender la medicación. Estos síntomas, exceptuando la ictericia, son superponibles a los producidos por la hepatitis tóxica, pero evidentemente su trascendencia es menor. En cualquier caso, es aconsejable en estas circunstancias, practicar pruebas de función hepática y, si son normales, tranquilizar al paciente y administrar tratamiento sintomático o incluso separar la toma de medicamentos antes de proceder a un cambio de medicación, en especial si se trata de fármacos de primera línea.
Reacciones
por hipersensibilidad
Acostumbran a presentarse en las
primeras semanas del tratamiento. Las pueden producir todos los
antituberculosos, y se manifiestan principalmente por fiebre, que en algún
caso se confunde con la propia de la enfermedad, y por erupciones cutáneas
o prurito. Habitualmente las reacciones por hipersensibilidad son poco
importantes, limitadas, y ceden con antihistamínicos, sin modificar
la pauta medicamentosa. En ocasiones, la severidad de la reacción
obliga a suprimir el fármaco responsable, con lo que remitirá.
Posteriormente se administran los fármacos por separado, con un intervalo de 3-4 días, empezando por los que se consideren los menos probables de la reacción. No es infrecuente la aparición de eritema que afecta la cara y parte superior del tronco, poco después de la administración de Z. Esta reacción es autolimitada, cediendo en general, sin modificar la medicación.
Toxicidad
hepática
La toxicidad hepática es el
efecto adverso más temible del tratamiento antituberculoso, Los fármacos
de primera línea potencialmente hepatotóxicos son H,R y Z; E
y S no producen toxicidad hepática. Entre los fármacos "de
reserva" se ha descrito hepatotoxicidad con etionamida/protionamida,
PAS, y tioacetazona.
Ya se han analizado previamente (ver apartado fármacos antituberculosos) la frecuencia y las características de la toxicidad hepática producida por los principales fármacos antituberculosos. El manejo de pacientes con hepatoxicidad por fártmacos puede verse complicada por la falta de una definición clara y homogénea del concepto de hepatitis, y de cuándo es preciso suprimir o modificar un tratamiento. La British Thoracie Association definía, en su primer informe sobre los resultados del esquema de 6 meses, la hepatitis como: la presencia de alteraciones de las pruebas de función hepática de forma persistente, con o sin síntomas, lo cual en opinión del médico responsable del paciente, justificara parar el tratamiento, temporal o permanentemente. Otros autores al describir la frecuencia de hepatitis, hacen referencia únicamente a los casos de hepatitis con ictericia y finalmente en otras ocasiones se aconseja parar el tratamiento si la cifra de transaminasas supera en 5 ocasiones el valor normal. El conocimiento de los mecanismos de la hepato toxicidad, y de su frecuencia son imprescindibles para no actuar por exceso ocasionando cambios innecesarios, ni por defecto no detectando una complicación que puede ser potencialmente fatal. En el apartado, control del tratamiento se hace referencia al manejo de la toxicidad hepática.
Toxicidad
renal
La nefrotoxicidad de los antibióticos
aminoglucósidos es bien conocida y, generalmente, dosis
dependiente. La capreomicina puede produir lesión tubular renal que
se acompaña de un aumento de la eliminación urinaria de
potasio y magnesio. También es bien conocida la posible toxicidad
renal de la R. La toxicidad renal por R es rara, y se ha descrito más
frecuentemente con las pautas intermitentes. Ha sido descrita la aparición
brusca de oliguria anuria con fiebre y dolor lumbar por necrosis tubular
aguda. En otros casos se ha descrito una nefritis intersticial aguda, con
signos de hipersensibilidad con fiebre, mialgias, cosinofilia además
de vómitos y alteración de las pruebas de función hepática.
Suele ser reversible al cabo de pocas semanas, pero se han descrito casos
más graves con necrosis cortical e insuficiencia renal
irreversible.
Toxicidad
sobre el VIII par craneal
Es común a los aminoglucósidos.
La estreptomicina tiene toxicidad especialmente sobre la rama vestibular
como ya se ha comentado. La capreomicina y la amicacina utilizadas en
retratamientos tienen asimismo toxicidad sobre el VIII par.
4. Pautas terapéuticas
La
pauta de 6 meses es actualmente la considerada de elección.
Con la introducción de la R el
tratamiento de la tuberculosis experimentó un cambio radical,
permitiendo acortar la duración de 18-24 meses del esquema clásico
(H,S,PAS) a 9 meses (H,R,con S o E los 2 primeros meses). Esta pauta
constituyó el tratamiento de elección hasta el
redescubrimiento de la Z, cuya potente actividad contra los bacilos
localizados en el interior de los macrófagos, aumenta la capacidad
esterilizante de la combinación HR.
Desde 1986, tras los estudios
realizados básicamente por el British Medical Research Council,
tanto la Unión Internacional contra la Tuberculosis como las
Sociedades Inglesa y Americana del Tórax recomendaron abiertamente
la pauta de 6 meses para el tratamiento de casos iniciales de tuberculosis
pulmonar, tanto en adultos como en niños.
La eficacia de esta combinación se basa en el elevado poder bactericida y esterilizante de la asociación HRZ. Además, la combinación HR proporciona la potencia necesaria para impedir el desarrollo de mutantes resistentes hasta en las grandes poblaciones bacilares. Otra ventaja adicional de este esquema es que, incluso pacientes que abandonan el tratamiento precozmente pueden estar curados, puesto que diversos estudios demuestran que un elevado porcentaje de pacientes curan con sólo 3 o 4 meses de tratamiento, sobre todo aquellos en que la baciloscopia es negativa. No es preciso enfatizar, sin embargo, que en el momento actual, la duración mínima de todos los casos de tuberculosis pulmonar (con confirmación bacteriológica o no) debe de ser de seis meses.
Ventajas adicionales de este esquema son: a) los pacientes que recaen tras un abandono precoz se pueden retratar con el mismo esquema, puesto que no da lugar a aparición de resistencias adquiridas, y b) esta combinación ha demostrado una buena eficacia en el tratamiento de pacientes con cepas inicialmente resistentes a H y S, de forma que dicha resistencia inicial influye escasamente en los resultados del tratamiento.
Pauta
de seis meses (2 RHZ / 4 RH):
Fase inicial: durante los dos primeros
meses se administran RHZ.
Fase de consolidación: pasados
los dos meses se continúa con RH hasta el sexto mes. Aunque los
primeros estudios incluían S o E los dos primeros meses, la
asociación de E o S como cuarto fármaco parece que aporta
poco al resultado final del tratamiento. Su principal aportación
sería en el tratamiento de pacientes infectados con cepas
inicialmente resistentes como se ha comentado anteriormente. Es por esto
que, en los paises que tienen baja prevalencia de resistencias primarias
(menos del 4%), se tiende a suprimirla. Un problema adicional se puede
plantear en pacientes adictos a drogas por vía parenteral, en los
que debido a un menor cumplimiento del tratamiento, la frecuencia de
resistencia adquirida puede ser mayor, y también en inmigrantes
recientes de países con resistencia primaria elevada.
Pauta
de nueve meses (2 RHE / 7 RH):
Esta pauta ya no es considerada como la
estándar, y actualmente constituye la alternativa a la de seis
meses cuando no se pueda utilizar Z.
Fase inicial: durante dos meses se
administra RH y E o S.
Fase de consolidación: se
prosigue con RH hasta el noveno mes.
Pautas
intermitentes
Se fundamentan en el hecho que la dosis
única de los fármacos consigue picos séricos elevados
y activos que consiguen frenar el crecimiento de los bacilos durante períodos
largos de tiempo, lo cual posibilita alargar la frecuencia de administración.
El principal problema de estos tratamientos es que requieren una
meticulosa supervisión para asegurar el cumplimiento, ya que si no
es así no se puede asegurar la curación sin riesgo de
recidiva.
Son muchos los esquemas que han sido ensayados, de los cuales destacan, como más útiles:
Pauta
intermitente de 9 meses (1 RHE o S / 8 R2H2):
Consiste
en una primera fase que dura un mes y en la cual se administra diariamente
RH y E o S y una segunda fase con la administración, dos veces por
semana, de RH. Los resultados son similares a los de la pauta continua, si
bien los efectos adversos son un poco más importantes.
Pauta
intermitente de 6 meses:
-Pautas
de 6 meses parcialmente o totalmente intermitentes han sido utilizadas, se
han mostrado altamente eficaces, y consituyen alternativas al tratamiento
diario durante seis meses.
Estas pautas pueden constar de una
primera fase de tratamiento diario con una duración de 2 semanas,
uno, o dos meses, seguida el resto del tiempo de administración
intermitente o pueden ser intermitentes desde el inicio del tratamiento.
Las variantes mas experimentadas son las siguientes:
- Pautas
con fase inicial diaria
2
HRZ /4 H3R3
2
HRZ /4 H2R2
Como en las pautas diarias, es aconsejable añadir E o S en las
zonas con resistencia primaria elevada.
- Pautas
totalmente intermitentes
2
E3H3R3Z3 / 4H3R3
2
S3H3R3Z3 / 4H3R3
Hay que resaltar que la dosis diaria de cada uno de los fármacos
se aumenta en estos tratamientos intermitentes (ver tabla).
Pautas
alternativas
Los esquemas terapéuticos
recomendados anteriormente se basan en el hecho de que se puedan usar
simultáneamente R y H (y Z en las pautas de 6 meses) durante el
tiempo previsto. Si alguno de ellos no puede ser utilizado o ha de ser
sustituido en el transcurso del tratamiento (por resitencia o
intolerancia), se ha de cambiar de pauta terapéutica de la forma en
que se describe en el apartado de tratamiento de la tuberculosis
resistente.
5. Tratamiento de la tuberculosis en situaciones especiales
Tratamiento
de la tuberculosis del niño
Su tratamiento es igual que el del adulto, ajustando la dosis al
peso. Como generalmente son enfermos nuevos, no tratados previamente, las
pauta de 6 meses es la de elección. La S es un fármaco que
se ha de excluir. En los más pequeños el E no es muy
aconsejable, ya que es difícil detectar una neuritis óptica,
en caso de prescribirse E la dosis será de 20 mg/Kg/día.
En los recién nacidos de madres con tuberculosis pulmonar activa, la tuberculosis congénita es muy rara, pero no la transimisión perinatal, por lo tanto se debería de administrar H durante 3 meses y después proceder como en la QP primaria. (PT: - y RX: normal, parar la H).
Tratamiento
de la tuberculosis durante embarazo y la lactancia
La pauta más utilizada ha sido
la de 9 meses con RHE, y es la recomendada por la ATS/CDC, sin embargo
esta pauta comporta una duración superior que la de la pauta con Z.
No existe una extensa información sobre el uso de Z, pero tampoco
se ha descrito teratogenicidad a las dosis empleadas habitualmente. Las
recomendaciones del Comité de Tratamiento de la Unión
Internacional contra la Tuberculosis, señalan que S es el único
de los fármacos antituberculosos principales que no se debe de
administrar durante el embarazo, y en el mismo sentido se expresa la
British Thotacic Society. Por todo ello parece no haber inconvenientes en
utilizar las pautas de 6 meses.
La
S y los otros aminoglicósidos (capreomicina, kanamicina, amikacina)
no se han de prescribir por la posibilidad de lesionar el aparato auditivo
del feto.
Los fármacos antituberculosos se
elimininan por la leche materna, pero a concentraciones tan bajas que no
perjudican al lactante.
Se recomienda añadir piridoxina
a las embarazadas mientras toman isoniacida.
Tratamiento
de la silicotuberculosis
Los resultados del tratamiento de la
tuberculosis en pacientes con silicosis, antes de la utilización de
la rifampicina, eran mucho peores que en pacientes con tuberculosis
pulmonar simple. Con la utilización de R y con pautas de duración
muy prolongada se empezaron a obtener resultados similares a los de
pacientes sin silicosis. Más recientemente, con pautas que incluyen
Z en la fase inicial, y una duración total de 9 meses, se han
conseguido buenos resultados, aunque algo inferiores a los obtenidos en
pacientes sin silicosis (menor velocidad de conversión de esputo,
superior porcentaje de fallos de tratamiento y de recaídas).
El tratamiento más aconsejable sería una fase inicial de dos meses de duración compuesta de ZHR con S o E seguida de HR hasta completar 12 meses.
Tratamiento
de la tuberculosis asociad hepatopatía
A pesar de la potencial hepatotoxicidad
de los principales fármacos antituberculosos (H,R,Z) ya comentada
previamente, los pacientes con hepatopatía previa se pueden tratar
con la pauta standard. En estos pacientes es necesario hacer una valoración
previa completa de la función hepática y posteriormente se
debe controlar rutinaria y cuidadosamente, puesto que la frecuencia y las
consecuencias de una posible toxicidad hepática son mayores. En las
últimas recomendaciones de la BTS se aconseja control semanal las
dos primeras semanas, y bisemanal los 2 meses siguientes.
Tratamiento
de la tuberculosis en pacientes con nefropatía
La eliminación de R se
influencia mínimamente por la alteración de la función
renal, y se puede utilizar a las dosis habituales, y lo mismo ocurre con
H. Existe escasa información sobre el empleo de Z en pacientes con
insuficiencia renal. Probablemente se ha de reducir la dosis en pacientes
con insuficiencia renal severa (ver tabla).
|
|
En el caso de la S, se deben reducir las dosis en pacientes con afectación significativa de la función renal. (ver tabla). Con los otros aminoglucósidos se han de modificar las dosis de acuerdo con el grado de alteración de la función renal; es aconsejable utilizar las tablas que existen para este fin.
E se elimina en gran parte por vía renal. Debido a que su actividad antituberculosa es inferior a la de S, y su riesgo potencial de toxicidad en caso de sobredosificación es mayor (ceguera versus toxicidad vestibular), es preferible utilizar S en caso de que se requiera un cuarto fármaco. Si no se puede evitar su utilización, sería conveniente monitorizar niveles séricos, y realizar controles oftalmológicos de forma periódica. Se debe reducir las dosis según el grado de insuficiencia renal. E se elimina con la diálisis; pacientes en diálisis periódica tres días por semana, pueden ser tratados correctamente con dosis de 25 mg /kg, 4-6 horas antes de la diálisis.
6. Control del tratamiento
Comprobar
la normalidad de los parámetros de la analítica básica
o ajustar las dosis, si procede, en caso contrario.
Ajustar dosis al peso del paciente.
Analítica: todos los
pacientes deberían tener una analítica basal, que incluya:
pruebas de función hepática y renal, uratos y hemograma
completo.
Se recomienda examen de agudeza
visual y de visión de colores en pacientes que recibirán
etambutol, y audiometría si se administra un aminoglucósido
(estreptomicina, amicacina, kanamicina) o capreomicina.
Hospitalización: La
mayoría de pacientes tuberculosos se pueden tratar desde el inicio
ambulatoriamente. La hospitalizaión, que sigue produciendo de forma
innecesaria en muchos casos, no ofrece ventajas, encarece el tratamiento y
lleva consigo el riesgo de transmisión de la enfermedad sin unas
medidas correctas de prevención (aislamiento respiratorio,
ventilación efectiva, filtros de alta eficencia, radiación
ultravioleta ... ).
La necesidad de una hospitalización inicial del enfermo tuberculoso dependerá de su gravedad, enfermedades asociadas y sus circunstancias sociales. Siempre será lo más breve posible.
Indicaciones de hospitalización serían: formas graves de la enfermedad, asociación de enfermedades concomitantes, o pacientes que requieran exploraciones complementarias complejas.
Educación sanitaria: es imprescindible motivar los pacientes para que sigan el tratamiento e instruirlos sobre los posibles efectos secundarios e insistir en que comuniquen inmediatamente cualquier sintomatología que aparezca durante el tratamiento. Por el contrario también se debe insistir en que no modifiquen o suspendan la medicación sin consulta previa.
Aislamiento: La necesidad de hospitalización para el aislamiento de pacientes con tuberculosis pulmonar es un concepto erróneo. Los clásicos estudios de Madras demostraron que la mayoría de veces, la infección de los contactos de pacientes con tuberculosis pulmonar ya se ha producido antes del diagnóstico del caso índice y que la incidencia de tuberculosis entre los mismos no se influenciaba si el tratamiento era ambulatorio o tras una estancia inicial en sanatorio. Además tras el inicio del tratamiento el número de bacilos presentes en el esputo se reduce rápida y considerablemente. Con los tratamientos actuales (HRZ) la carga bacilar disminuye unas 200 veces a las dos semanas del inicio del tratamiento y también lo hacen simultáneamente la intensidad de la tos y el volumen del esputo. Todo ello justifica que alrededor de dos semanas del inicio del tratamiento el riesgo de transmisión de la enfermedad sea mínimo. Se comprende pues, que más efectivas que el aislamiento, estén indicadas unas normas básicas de higiene durante las primeras semanas del tratamiento: taparse la boca al toser o estornudar, utilizar pañuelos desechables, y ventilar y asolear bien las habitaciones.
2. Durante el tratamiento
Los controles periódicos son obligados para conseguir tres objetivos fundamentales: A) conseguir la COLABORACIÓN y evitar los errores en la automedicación, B) detección precoz de la YATROGENIA, y C) comprobar la EFICACIA del tratamiento.
A) Es imprescindible conseguir la colaboración y evitar los errores en la automedicación, usando para conseguirla la estimulación y la educación sanitaria constante del paciente, ya que el abandono, la toma irregular de la medicación, y los errores en la posología son las causas principales del fracaso terapéutico. Es aconsejable comprobar el cumplimiento de la prescripción mediante la detección, sin aviso previo, de fármacos en la orina, para lo cual es suficiente, generalmente, con la observación de su color anaranjado, debido a la R o con la demostración de la presencia de metabolitos de H (Edius-Hamilton). La hiperuricemia producida por Z, presente en la mayoría de casos, es otro buen indicador de la ingesta del tratamiento.
Asociaciones
fijas
En la actualidad se dispone de
preparados que combinan RHZ (Rifater: 50 mg de H, 120 mg de R y 300 mg de
Z por gragea), o RH (Rimactazid, Rifinah: 150 mg de H y 300 mg de R por
gragea). Su biodisponibilidad es similar a la de las mismas dosis de estos
fármacos administrados por separado. Su uso es aconsejable y se
tendría que generalizar, ya que juntamente con una mayor comodidad
de ingesta que mejora el cumplimiento, facilitan la prescripción, y
presentan la ventaja, importantísima, de evitar la monoterapia y
por tanto, si el paciente abandona el tratamiento, se evita la aparición
de gérmenes con resistencias adquiridas ya que dejaría de
tomar todos los fármacos simultáneamente.
Es preciso señalar que, aunque en teoría, se disminuye la posibilidad de errores en la prescripción, se debe tener cuidado con la similitud de los nombres que puede inducir a confusión: Rifaldin (R), Rimactan (R), Rimifon (H), Rifinah (RH), Rimactazid (RH), Rifater (RHZ).
B) Para la detección precoz de la yatrogenia, hay que valorar detenidamente los síntomas y reacciones adversas que pueden provocar los fármacos, para que no sea abandonada la medicación por molestias transitorias. Ante fenómenos graves se han de suprimir todos los fármacos hasta que se recupere el paciente y, posteriormente, volver a darlos sustituyendo el fármaco responsable de la reacción.
Es preciso recalcar que para el control de los efectos secundarios, la mejor medida es instruir a los pacientes de los mismos, y facilitarles el contacto inmediato con el personal sanitario que los controla, y en este sentido las visitas rutinarias deben de servir para reforzar este punto además de estimular a seguir el tratamiento.
Los controles analíticos rutinarios, probablemente no son necesarios si la analítica antes del tratamiento es normal y el paciente no presenta ninguna otra condicion asociada (hepatopatía, nefropatía, gota, alteraciones hematológicas, ingesta de otros fármacos ... ).
Control de la hepatotoxicidad. La toxicidad hepática es el efecto adverso más importante. Es necesario tener en cuenta que ante una alteración de las pruebas hepáticas, se debe de establecer un equilibrio entre evitar una hepatitis que puede ser mortal, y lo que representa prescindir de uno o mas de los fármacos de primera línea, que obligará a modificar la pauta terapéutica que por definición será mas larga y menos efectiva. Existen discrepancias notables en las diferentes recomendaciones oficiales y opiniones de expertos en cuanto a la necesidad y frecuencia de los controles analíticos para el manejo de la toxicidad hepática. En las recomendaciones de la ATS/CDC (EEUU 1994), y de BTS (Reino Unido 1998), se señala que no es necesario practicar pruebas de función hepática de rutina durante un tratamiento con fármacos antituberculosos en ausencia de hepatopatía previa y si las pruebas hepáticas son normales antes del inicio del tratamiento, y que se deben repetir si el paciente tiene síntomas de hepatotoxicidad. En el Consenso nacional para el control de la tuberculosis (España 1992), se señala que los controles están indicados en la primera fase del tratamiento, y también en función de síntomas; y que la elevación transitoria y asintomática de los enzimas hepáticos es frecuente y no requiere la supresión ni la modificación del tratamiento, a menos que sobrepasen las 300 UI.
En cualquier caso, siempre se deben respetar los siguientes puntos: 1) todos los pacientes en tratamiento antituberculoso se deberían manejar en condiciones que permitan la práctica de analítica de forma inmediata ante cualquier síntoma sugestivo de hepatotoxicidad. Hay que recordar que en muchas ocasiones es difícil distinguir los síntomas de toxicidad hepática (náuseas, vómitos, anorexia, astenia) de la intolerancia gastrointestinal, si exceptuamos la ictericia. 2) Los controles rutinarios de las pruebas hepáticas probablemente no son necesarios, si éstas eran normales antes del tratamiento y el paciente está asintomático, a menos que aparezcan síntomas sugestivos de toxicidad por los fármacos. 3) Se deben extremar las precauciones si el paciente era portador de hepatopatía previa (ver apartado situaciones especiales). 4) Se debe suspender siempre la medicación ante síntomas como anorexia, náuseas, vómitos, hepatomegalia dolorosa, y especialmente ictericia. 5) Cuando aparecen dichos síntomas, hay que suprimir todos los fármacos, y en este caso, si la hepatitis es tóxica, la función hepática se recupera rápidamente y, a veces, se puede reiniciar el tratamiento con controles analíticos próximos. Algunas recomendaciones (BTS) aconsejan la reintroducción a dosis progresivas. Si ésta se vuelve a alterar se han de comprobar por separado los fármacos, empezando por la H.
El aumento de las transaminasas, immediato después de la ingestión del fármaco, hace necesario suprimirlo definitivamente, o bien suprimir los fármacos implicados y sustituirlos por otros.
C) La eficacia del tratamiento se controla en base a la clínica, la radiología, y sobre todo a la microbiología. - Los síntomas clínicos y la analítica tienen un valor relativo en el seguimiento. La mayoría de pacientes tratados inicialmente, y de forma correcta, mejoran a las pocas semanas de iniciar el tratamiento, desapareciendo los síntomas respiratorios, la fiebre, y mejorando su estado general. Por el contrario, la persistencia de la sintomatología, tiene mayor valor, en el sentido de: a) replantear el diagnóstico, si no estaba confirmado, b) valorar posible incumplimiento en la toma de la medicación, o e) detectar posibles efectos secundarios de la medicación (ej. fiebre por fármacos).
- La radiología tiene un valor escaso para evaluar la evolución y revelar fracasos terapéuticos, y son frecuentes los motivos de error, por ejemplo las cavernas residuales.
En general es suficiente con practicar una radiografía a los 2 o 3 meses del inicio del tratamiento y al final del mismo para tener constatación de las lesiones residuales.
-
Controles de esputo:
La baciloscopia directa solo tiene un
valor relativo en el seguimiento.
Los cultivos, con el tratamiento estándar,
deben de negativizarse entre los 2-3 meses, por lo que es en ese momento
donde se deben recoger muestras de esputo. El examen de esputo antes de
dicho tiempo en ocasiones es más bien causa de confusión que
de ayuda. En caso de utilizar pautas alternativas, sospecha de
incumplimiento, o retratamientos, se deben de extremar los controles
microbiológicos.
3. Controles después del tratamiento
Si se tiene confianza que el paciente ha cumplido bien la prescripción, NO son necesarios controles posteriores. Los controles se deben reservar para pacientes en que se sospeche incumplimiento, inmunodeprimidos, silicóticos, y utilización de esquemas alternativos por intolerancia o resistencia (retratamientos).
En estos casos, se hará baciloscopia y cultivo a los 6, 12 y hasta 18 y 24 meses después suprimido el tratamiento; no se ha de considerar una alta bacteriológica hasta que tres cultivos resulten negativos.
En
el resto de casos, es suficiente con instruir al paciente para que
consulte en caso de reaparición de síntomas sugestivos de la
enfermedad, que por otro lado, el paciente ya conoce.
A continuación se exponen
algunas de las situaciones más comunes que hacen preveer un mal
cumplimiento: historia previa de fallo de tratamiento, conducta no
colaboradora, problemas neuropsiquiátricos, alcoholismo o
drogadicción, problemas económicos, problemas de transporte,
indigentes, ancianos o adolescentes.
|
7. Retratamientos
a)
Criterios de fracaso terapéutico y de recaída
Toda quimioterapia correcta ha de
conseguir cerca del 100 % de curaciones definitivas con ausencia de
recidivas durante toda la vida del paciente. Ahora bien, cualquier
asociación de medicamentos, teóricamente correcta, conducirá
al fracaso si alguno de ellos no es eficaz, si se suprime sin una
sustitución adecuada, si su administración es irregular o si
se interrumpe antes del tiempo indispensable para extinguir los bacilos
persistentes.
En términos generales, las causas del fracaso de la quimioterapia de la tuberculosis con desarrollo de resistencia bacteriana se deben además de la falta de cooperación de los pacientes con abandonos o tratamientos irregulares a:
Los fracasos de la quimioterapia acostumbran a ser poco habituales con las pautas actuales siempre que se cumplan las normas ya mencionadas. El concepto de fracaso tiene un fundamento bacteriológico. Puede pasar en dos circunstancias: a) persistencia de cultivos positivos desde el primero hasta el cuarto mes de tratamiento, y b) dos cultivos positivos en dos meses consecutivos, después de un período de negativización de al menos dos meses (fenómeno de descenso y ascenso de la población bacilar). Se ha de tener presente que con las pautas que incluyen HR, más del 90% de pacientes con cultivo positivo, pretratamiento, deberían de haberlo negativizado después de 3 meses de tratamiento.
El fracaso se acompaña generalmente de resistencia bacteriana adquirida. Como norma, nunca se añadirá una nueva droga a un esquema terapéutico fracasado (monoterapia encubierta). Para el seguimento de los pacientes tuberculosos es importante conocer que un examen bacteriológico positivo aislado, (concepto de escape bacilar) es decir, precedido y seguido de exámenes negativos, se trate de cultivo o de una baciloscopia, tiene escasa significación clínica y no ha de inducir a modificar la pauta terapéutica. También puede pasar, en algunos pacientes sobre todo con lesiones extensas, que siguen eliminando bacilos no viables pero visibles al examen directo durante el tratamiento e incluso también después que éste haya acabado, sin que esto signifique un pronóstico desfavorable, ya que se trata de bacilos no viables; de aquí la importancia de confirmar su significación bacteriológica con los cultivos.
La recaída es también, un concepto bacteriológico. Es la aparición de cultivos positivos en dos exámenes separados, en cualquier momento después del alta. El mejor método de control de la eficacia del tratamiento es la bacteriología y no la radiología.
b)
Pacientes que recaen después del tratamiento
Pueden darse dos situaciones: 1) las
recaídas después de un tratamiento estandar de 6 meses
(2HRZ/4HR) son muy raras si el paciente ha tomado la medicación
correctamente, bajo una buena supervisión y ha respondido bien
durante el tratamiento. Si el paciente recae en estas circunstancias, o si
se trata de un paciente que ha tomado la medicación de forma
correcta pero durante un período corto de tiempo, la aparición
de resistencias adquiridas (o de resistencia adicional si la cepa inicial
ya era resistente) es improbable, y el paciente puede ser retratado con la
rnisma combinación, en espera del antibiograma, aunque se aconseja
prolongar la duración a 9 meses y extremar la supervisión
del tratamiento; 2) si se ha utilizado una pauta alternativa menos
potente, o una mala asociación de fármacos, o si se trata de
un paciente cuya quimioterapia no ha sido bien supervisada y que ha tomado
la medicación de forma irregular durante un período
prolongado de tiempo, es más probable que se hayan creado
resistencias adquiridas. En estos casos se debe hacer una cuidadosa
evaluación antes de escoger una pauta de retratamiento, y es
preferible reiniciar una pauta con fármacos nunca utilizados
anteriormente, y posteriormente ajustar el tratamiento según las
pruebas de sensibilidad.
c)
Pacientes en que la quimioterapia inicial fracasa
Cuando no hay respuesta al tratamiento
en un paciente que toma la medicación regularmente lo más
probable es que sea debido a resistencia múltiple de la cepa
inicial.
Cuando hay una respuesta bacteriológica inicial, seguida de un fallo bacteriológico durante el tratamiento (fenómeno de falland rise") lo más probable es que hayan aparecido resistencias adquiridas. En ambos casos se debe de replantear el tratamiento, pero antes es necesario tratar de establecer que el fallo del tratamiento no sea debido a que el paciente en realidad no tomó el tratamiento o lo abandonó precozmente (ver aparatado anterior).
Una vez establecido que el paciente no responde realmente al tratamiento prescrito, se impone una cuidadosa valoración de cada caso. Se debe realizar una historia detallada de los fármacos que ha tomado previamente, incluyendo las dosis y la duración del tratamiento. No se deben de escatimar esfuerzos en conseguir toda la información posible sobre él o los tratamientos realizados.
Siempre que sea posible, el paciente debe de ser retratado durante por lo menos 12 meses después de que el esputo se haya negativizado, utilizando durante los primeros 3 o 4 meses, por lo menos 3 fármacos a las cuales su bacilo sea probablemente sensible: fármacos que nunca haya recibido antes y que no tengan resistencia cruzada. Las puebas de sensibilidad se han de valorar cuidadosamente, si no han sido realizadas por un laboratorio de referencia y con experiencia probada. Después se continuará con 2 fármacos.
Lo que no debe de hacerse nunca es añadir un nuevo fármaco a una asociación ya inefectiva, porque está destinado al fracaso después de una mejoría transitoria y se agravaría el pronóstico del paciente con una nueva resistencia.
En los retratamientos se ha de individualizar cada caso. Como nomas generales se tendrán en cuenta las siguientes consideraciones: a) se utilizarán, cuando sea posible, las drogas más activas y menos tóxicas b) se empezara con, por lo menos, 3 fármacos activos in vitro incluyendo un aminoglicósido en la fase inicial, e) puesto que en muchos casos, serán pacientes poco cumplidores, se extremarán las medidas de supervision del tratamiento, utilizando tratamientos supervisados con incentivos d) se vigilará con atención la toxicidad del tratamiento, puesto que la mayoría de fármacos de reserva, además de menos activas, son mas tóxicos, e) se insistirá más en el control bacteriológico, para comprobar la eficacia del tratamiento, y se usará la negatividad de los cultivos y no el tiempo de tratamiento para finalizar el aislamiento: (2-3 cultivos (-), separados por 2 semanas), d) se valorará el tratamiento quirúrgico, e) el tratamiento debería ser planificado por médicos y microbiólogos con experiencia en el manejo de la tuberculosis resistente.
Cirugía
en tuberculosis resistente
En ocasiones, especialmente en casos de
multiresistencia, la cirugía puede contribuir parcial, o totalmente
a la curación. Son tributarios de cirugía aquellos pacientes
que cumplan los siguientes criterios: resistencia a fármacos tan
extensa, que indica alta probabilidad de fallo o recaída, b)
enfermedad suficientemente localizada, para que la mayoría de las
lesiones visibles puedan ser resecadas con expectativas de una adecuada
capacidad cardiopulmonar post cirugía, c) suficiente actividad
antibiótica para disminuir el inóculo micobacteriano y
permitir la cicatrización del muñón bronquial.
|
|
Bibliografía
En los últimos años la frecuencia de la tuberculosis extrapulmonar ha aumentado por diversos factores. Por un lado, debido a un mejor diagnóstico, a un menor descenso que en la forma pulmonar y a una mayor supervivencia de los pacientes inmunodeprimidos, y por otra parte, debido a su mayor frecuencia en pacientes inmigrados de zonas con alta incidencia de tuberculosis y en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Puede afectar a cualquier órgano o sistema y su presentación clínica simular otros procesos. Esto, unido a que obtener una muestra para la confirmación diagnóstica puede ser más difícil que en la tuberculosis pulmonar, conlleva con frecuencia un retraso en su diagnóstico y en la instauración de un tratamiento eficaz, hasta el punto que la mortalidad directa atribuible puede ser del 7% (19% en la forma miliar y 21% en la forma meníngea). Esta mortalidad no ha descendido de forma tan importante en los últimos anos como en la tuberculosis pulmonar(1) .
Los principios del tratamiento farmacológico son los mismos que para la tuberculosis pulmonar, si bien siempre ha existido la tendencia a tratar las formas más graves con más fármacos y por más tiempo. La duración mínima y la intensidad del tratamiento antituberculoso eficaz van a depender de la carga bacilar detectada, de la existencia o no de resistencias a los fármacos empleados y del estado inmunitario del huésped sobre el que se asienta la enfermedad.
La experiencia en el tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en la localización pulmonar, porque las formas extrapulmonares son menos frecuentes, con un diagnóstico más difícil de confirmar y con estudios menos sólidos por el número reducido de pacientes, los pocos casos de resistencias y el corto seguimiento en el tiempo(2).
Los estudios realizados en las dos últimas décadas por el British Medical Research Council han permitido conocer que la duración mínima de un tratamiento eficaz para la tuberculosis pulmonar en pacientes inmunocompetentes es de seis meses con isoniacida y rifampicina, más pirazinamida los dos primeros meses. En aquellas zonas con resistencias primarias a isoniacida mayores del 4% se debe añadir estreptomocina o etambutol durante los dos primeros meses. Estas pautas pueden darse de forma diaria o intermitente y alcanzan curaciones superiores al 95% de los casos si se cumple el tratamiento(2).
Cuando la isoniacida o la rifampicina no pueden usarse por algún motivo, la duración del tratamiento debe prolongarse hasta 12 o 18 meses, asociando etambutol o estreptomicina.
No es necesario dar sistemáticamente un suplemento diario de piridoxina, salvo en aquellos pacientes con riesgo alto de polineuropatía.
En la tuberculosis extrapulmonar se asume que la carga bacilar es menor que en las formas pulmonares y dado que algunos fármacos antituberculosos de primera línea penetran bien en el foco de infección (meninge, hueso, abscesos), no hay por qué pensar que sea necesario prolongar la duración del tratamiento(3).
Las recomendaciones que se formulan a continuación sobre la pauta y duración del tratamiento, en pacientes sin infección por el VIH, se basan en la cantidad y calidad de la evidencia científica existente (Tabla 1).
En el momento de definir una pauta empírica con tres o cuatro fármacos de primera línea será necesario tener un conocimiento de la posibilidad de resistencias a los fármacos en el paciente. La posibilidad de una resistencia primaria nos lo dará el conocimiento de la epidemiología de las mismas en el área sanitaria, la procedencia del paciente de zonas de alta endemia, o el antecedente de exposición a casos bacilíferos con tuberculosis resistente. Asimismo, es necesario en caso de retratamientos conocer mediante una historia detallada de fármacos la posibilidad de haber realizado monoterapias y de la presencia de resistencias secundarias en pacientes que no completaron de forma correcta un tratamiento o quimioprofilaxis previa (adicción a drogas por vía parenteral, alcohólicos, vagabundos, pacientes con efectos adversos a tratamientos previos o infectados por el VIH).
|
Tabla 1. Fuerza de las recomendaciones y calidad de la evidencia
Es recomendable utilizar formulaciones farmacéuticas combinadas con adecuada biodisponibilidad para facilitar el cumplimiento y evitar la realización de monoterapias y el desarrollo de resistencias, teniendo presente la relativa frecuencia de efectos secundarios (náuseas, vómitos, rash o prurito) que no deben hacer modificar el tratamiento. Los efectos secundarios, si no son importantes, pueden contrarrestarse con un tratamiento sintomático (antiemético, antihistamínico etc.) durante unos días, o suprimiendo temporalmente el fármaco implicado(2) .
Las
dosis y efectos secundarios de los fármacos figuran en la tabla 2.
El tratamiento se realizará de
forma ambulatoria siempre que el estado clínico del paciente lo
permita y la infraestructura sanitaria asegure un rápido diagnóstico
y el cumplimiento programado de las revisiones. Es aconsejable realizar el
tratamiento de forma supervisada en aquellos casos donde se prevea un
incumplimiento (adicción a drogas por vía parenteral, VIH,
alcoholismo, vagabundos, presencia de efectos secundarios,
multirresistencia), así como en los pacientes que no acuden a las
revisiones programadas. El tratamiento supervisado de forma universal no
parece justificado en la tuberculosis extrapulmonar, por no tener un
impacto epidemiológico tan importante como las formas pulmonares y
por no disponer de estudios de coste-eficacia en nuestro medio.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabla 2. Dosis y efectos adversos de los fármacos antituberculosos de primera línea.
En la tuberculosis extrapulmonar, la monitorización del tratamiento y el manejo de los efectos secundarios a los fármacos se realizará del mismo modo que en la tuberculosis pulmonar y es aconsejable que lo realize un profesional con experiencia (figura 1).
Figura 1. Algoritmo de manejo de la hepatotoxicidad por el tratamiento de la tuberculosis.
|
Cuando sea posible por la localización de la enfermedad, se realizará un seguimiento microbiológico durante el tratamiento; y si no, a través de la evolución clínica y radiológica del paciente. Hay que tener presente que en algunas localizaciones de la tuberculosis pueden aparecer complicaciones en el curso del tratamiento (tuberculomas, crecimiento de ganglios, estenosis digestivas o urogenitales) sin que implique fracaso terapéutico.
En casos de mala evolución, si tenemos la certeza de que los pacientes cumplen el tratamiento, se sospechará la existencia de resistencias y/o la malaabsorción del fármaco. En estos casos, si se sospecha resistencia, puede estar justificao modificar la pauta dejando siempre al menos dos fármacos nuevos eficaces frente a la micobacteria, y realizar determinación de niveles de fármacos si se sospecha malaabsorción.
Meningitis
En la meningitis tuberculosa es
esencial un rápido diagnóstico y una instauración
precoz de una pauta eficaz porque la mortalidad en esta localización
de la enfermedad se produce en un 90% de los casos en los primeros días
del tratamiento y es mayor en edades extremas y estadios clínicos más
avanzados. En el estadío I (conscientes sin déficit neurológico)
fallece un 4% de los pacientes, en el estadío II (disminución
del nivel de consciencia, no en coma ni con delirio, con déficits
neurológicos focales menores: parálisis de pares crancales,
hemiparesia) un 22% y en el estadío III (coma, delirio, déficits
neurológicos severos: hemiplejía, paraplejía, bloqueo
medular; convulsiones o movimientos anormales) un 79%.
La isoniacida y la pirazinamida atraviesan bien la barrera hematoencefálica, exista o no inflamación de las meninges; la rifampicina, estreptomicina, amikacina y kanamicina penetran poco; sólo en la fase de inflamación alcanzan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) ligeramente superiores a las CMI del Mycobacterium tuberculosis. El etambutol penetra poco salvo en la fase de inflamación. La etionamida y la cicloserina penetran bien en cualquier estado de la barrera. La penetración de las quinolonas es variable; en presencia de inflamación meníngea la concentración en el líquido cefalorraquídeo alcanzó el 39%, 90% y 60% de las concentraciones plasmáticas de ciprofloxacino, ofloxacino y pefloxacino respectivamente.
En las primeras 2-4 semanas la dosis de fármacos podrían ser un poco mayores para asegurar buenos niveles en LCR: isoniacida 10 mgr/Kgr hasta 600 mgr día, rifampicina 10 mgr/Kgr hasta 720 mgr/Kgr, Pirazinamida 35 mgr/Kgr hasta 2.550 mgr/Kgr y estreptomicina, si es preciso asociarla por sospecha de resistencias, a 20 mgr/Kgr, con un máximo de 1 gr al día (B.III).
La pauta de 6 meses con isoniacida, rifampicina y pirazinamida es eficaz y se recomienda en aquellos pacientes que presentan una evolución clínica favorable y normalización de los parámetros del LCR en el transcurso de los seis meses de tratamiento(1,4) (B.II). Por ello sería importante un seguimiento con punción lumbar y estudio de LCR; debe tenerse presente que en hasta un 17% de los casos puede darse un predominio de PMN, o aparecer en el curso del tratamiento.
Apenas existe experiencia con pautas intermitentes, pero es posible que resulten igualmente eficaces que en la tuberculosis pulmonar por los principios en que se basa su utilización. Además, las dosis utilizadas son mayores y podrían obtener mejores niveles en LCR (C.II).
No
existe experiencia en el tratamiento de formas resistentes. En caso de
presentarse, habrá que definir una pauta eficaz con al menos tres fármacos
activos que atraviesen la barrera hematoencefálica y prolongar la
duración a 18-24 meses (III).
Realizar un TAC o RNM craneal es
aconsejable en todos los casos y necesario en los estadios II y III. La
aparición o crecimiento de tuberculomas intracraneales en el curso
del tratamiento no debe hacer modificar la pauta terapéutica, si
acaso prolongar la duración del tratamiento, asociar corticoides y
raras veces es necesaria la cirugía.
Se recomienda el empleo de corticoides a dosis de dexametaxona de 0,2 mgr/Kgr o 1 mgr/Kgr de prednisona con supresión progresiva durante un mínimo de 2 semanas hasta 4-6 semanas en total en las siguientes situaciones: presencia de hipertensión intracraneal (asociados a otras medidas como restricción de líquidos, diuréticos osinóticos, punciones lumbares repetidas), estadios II y III, presencia de tuberculomas y exudado basilar (A.I). Hay que tener presente que puede darse un efecto paradójico al suprimir los corticoides.
Los corticoides disminuyen el edema cerebral, aceleran la mejoría clínica, la corrección de las alteraciones del LCR, incluida la presión, y en los estadios II y III disminuyen la frecuencia de secuelas (parálisis de los pares craneales, hidrocefalia, bloqueo espinal) y la mortalidad(5). Falta por conocer su utilidad en el estadío I dado que existen pocos casos estudiados.
La cirugía está indicada en el tratamiento de la hidrocefalia (en un estadío III, derivación externa; si se produce mejoría clínica, y en estadío II, derivación ventrículo peritoneal o ventrículo atrial), en los tuberculomas que no responden al tratamiento médico o provocan hipertensión intracraneal, en los abscesos y en la aracnoiditis optoquiasmática.
Tuberculosis
miliar
En la tuberculosis miliar las
recomendaciones terapéuticas son las mismas que para la
tuberculosis pulmonar: pauta de 6 meses de duración con isoniacida,
rifampicina y, pirazinamida (B.II). Hay que tener presente la relativa
frecuencia de afectación meníngea en el curso de la
tuberculosis miliar (hasta en el 4001 de los casos si se realiza estudio
del LCR), por lo que se deben utilizar aquellos fármacos que
penetren adecuadamente la barrera hematoencefálica. Los corticoides
podrían emplearse en casos de distres respiratorio y en pacientes
con gran afectación sintomática general, pero no hay datos
suficientes para valorar su utilización en la tuberculosis miliar(5)
(C.III).
Pleuritis
Se recomienda la misma pauta que en la
tuberculosis pulmonar. En zonas con resistencias primarias bajas y en
pacientes que no presentan afectación pulmonar, 6 meses con
isoniacida y rifampicina son suficientes(6)
(B.II).
Los corticoides se recomiendan en aquellos pacientes con fiebre persistente y derrame masivo que no mejoran tras iniciar el tratamiento (B.I). Las toracocentesis evacuadoras, la fisioterapia respiratoria y la utilización de corticoides por vía oral a dosis equivalentes de prednisona de 40-60 mgr, decrecientes durante 4-6 semanas, aceleran la mejoría clínica y la reabsorción del derrame, pero no influyen en la evolución final del tratamiento ni en el grado de secuelas posteriores (fibrosis pleural y enfermedad pulmonar restrictiva)(5).
La cirugía estaría indicada en el caso de derrames complicados con empiemas loculados que no pueden ser drenados por punción percutánea bajo visualización con ecografía o TAC, así como en el neumotórax, pioncumotórax, o empiema mixto bacteriano-tuberculoso. En caso de fístula broncopleural generalmente es necesario el cierre de la misma. También se indica la cirugía en el caso de paquipleuritis residuales importantes que provocan insuficiencia respiratoria restrictiva, evaluada meses después de completado el tratamiento farmacológico.
El empiema tuberculoso crónico puede ser de manejo más difícil por la existencia de patología pulmonar subyacente. La decorticación puede estar indicada en caso de insuficiencia ventilatoria restrictiva o cuando persiste la infección en el espacio pleural a pesar de otras medidas. Según la situación del paciente, en algunos casos se puede evacuar el empiema dejando un drenaje externo permanente, o bien se puede obliterar la cavidad del empiema con músculo y realizar una toracoplastia-neumonectomía como último recurso.
Pericarditis
La pauta de 6 meses con isoniacida,
rifampicina y pirazinamida resultó eficaz y es la recomendable (A.II).
Se recomienda el empleo de corticoides en la fase aguda de la pericarditis
a dosis de 1 mgr/Kgr/día de prednisona, con supresión
progresiva, durante 4-6 semanas en total (A.I). La utilización
de corticoides durante 11 semanas redujo la cantidad de derrame y su
reacumulacion, asi como la necesidad de pericardiocentesis repetidas para
controlar la acumulación de líquido, la necesidad de
pericardiectomía para prevenir el desarrollo de taponamiento y la
mortalidad. Pero no está claro su papel en la prevención del
desarrollo de pericarditis constrictiva. Es necesario seguir a los
pacientes durante algún tiempo porque esta complicación
puede presentarse años después de completado el tratamiento(7).
En estadíos tardíos con pericarditis constrictiva activa
aceleran la mejoría clínica y hemodinámica, pero no
disminuyen la necesidad de pericardiectomía ni la mortalidad. En
estos casos, los resultados de los estudios no son concluyentes para
recomendar su empleo.
La cirugía está indicada en pacientes con taponamiento, en casos de recurrencia o aumento del derrame en el curso del tratamiento y en la pericarditis constrictiva. La intervención puede ser una pericardiocentesis, pericardiotomía (ventana pericárdica) o pericardiectomía. Las dos últimas permiten aumentar la rentabilidad diagnóstica y disminuir la recurrencia de acumulación de líquido.
Tuberculosis
ganglionar
En el diagnóstico etiológico
de una adenopatía es necesario confirmar mediante cultivo que está
producida por Mycobacterium tuberculosis y descartar otros
procesos por el estudio anatomopatológico. Esto nos dará
tranquilidad a la hora de manejar aquellos pacientes que puedan presentar
una evolución tórpida del ganglio durante el tratamiento.
Se recomienda la pauta de 6 meses con isoniacida, rifampicina y pirazinamida que es eficaz, que obtiene similares resultados que pautas de duración más prolongada(8) (A.I). Durante tratamiento o al final del mismo se puede producir un crecimiento del ganglio, la aparición de nuevos ganglios, fluctuación, fistulización o la persistencia del ganglio aumentado entre un 15 y 35% de los casos sin que esto implique resistencia ni fracaso. Si se realizan cultivos en estos casos, siempre son estériles aunque en la histología se sigan evidenciando granulomas. Si se descartaron otros procesos es sufiente con seguir observación clínica; muchos casos se resuelven espontáneamente, aunque algunos autores son partidarios de prolongar el tratamiento.
En casos de resistencia a estreptomicina, la pauta indicada es eficaz. No existen estudios sobre pautas de tratamiento en casos de resistencia a isoniacida y/o rifampicina. Como en las formas pulmonares, parece necesario prolongar la duración con una pauta eficaz durante 12-18 meses.
Los corticoides se recomiendan en aquellos pacientes con dolor o signos inflamatorios importantes (C.III). No hay estudios sobre la utilidad de los corticoides en la adenitis tuberculosa periférica, aunque su eficacia clínica en el tratamiento de la adenitis mediastínica que produce compresión del bronquio, hace pensar que podrían ser útiles en algunos casos de evolución tórpida (5). .
La cirugía estaría indicada para la confirmación diagnóstica (cuando no pudo realizarse por punción aspirativa percutánea), para el drenaje de abscesos, la resección de tractos fistulosos y la extirpación de ganglios sintomáticos residuales tras el tratamiento farmacológico. En caso de realizar cirugía, se debería realizar una exéresis completa para disminuir el riesgo de recurrencias y persistencia de fístulas-escrófulas.
Tuberculosis
óseo-articular
En la tuberculosis vertebral dorso
lumbar los estudios realizados por el British Medical Research Council
evidenciaron que el tratamiento corto durante seis meses se mostró
eficaz y que la inmovilización no obtiene mejores resultados que el
tratamiento ambulatorio(3)..
Se recomienda la pauta de seis meses de duración con isoniazida,
rifampicina y pirazinamida (A.I).
La inmovilización sólo estaría indicada en localizaciones cervicales, compresión medular o inestabilidad espinal. En estos casos, los pacientes deben ser manejados con un corsé externo durante un tiempo variable según la evolución clínica (resolución de los síntomas) y la evidencia de fusión del hueso en el estudio radiológico.
El papel de los corticoides en la presencia de compresión medular no está definido, aunque podría utilizarse en algunos casos (C.III).
Las indicaciones de cirugía son: establecimiento del diagnóstico etiológico si no fue posible por biopsia percutánea, déficit neurológico, deformidad/inestabilidad espinal (destrucción del 50% del cuerpo vertebral, cifosis severa con enfermedad activa, cifosis progresiva), falta de respuesta al tratamiento médico, presencia de abscesos no resueltos con drenaje percutáneo y alteracion progresiva de la función pulmonar.
De todas formas el tratamiento debe ser individualizado en cada caso, dado que la recuperación parece depender más de la presentación clínica de cada caso que del tipo de manejo terapéutico. Es necesario realizar un seguimiento estrecho de las complicaciones porque la destrucción ósea, mielopatía y los abscesos pueden incluso presentarse meses después de iniciado el tratamiento. Si no se drenan los abscesos o existe destrucción ósea muy importante es posible que sea necesario prolongar la duración del tratamiento.
Si se realiza una intervencion quirúrgica, se recomienda una intervención radical por parte de un equipo quirúrgico con experiencia (B.I). Realizar una intervención radical con resección anterior (desbridamiento del tejido de granulación y hueso no viable) y con injerto óseo produce mejores resultados a corto plazo que no intervenir o realizar sólo un desbridamiento. La resolución del absceso es más rápida, la fusión del hueso más frecuente, se produce menor pérdida de masa ósea y la cifosis residual es menor. Sin embargo, a largo plazo los resultados finales en cuanto a curación, fusión ósea y secuelas de deformidades (escoliosis-cifosis) son similares(3).
En la tuberculosis articular se recomienda también la pauta de isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante seis meses (B.II). Se debe realizar reposo en la fase aguda de inflamación y dolor, seguido de movilización activa sin cargar peso durante 4-6 semanas. La cirugía sólo estaría indicada para establecer el diagnóstico, drenar abscesos que no responden al tratamiento médico y en casos de inestabilidad articular. En casos en los que es necesario una artroplastia total de cadera o rodilla por la afectación tuberculosa de las mismas, se debería realizar tras unas semanas de tratamiento médico.
No existe experiencia en el tratamiento de formas resistentes.
Tuberculosis
genito-urinaria
Su presentación puede ser muy
paucisintomática y debe sospecharse ante sedimento urinario
alterado o infecciones urinarias de repetición, no documentadas por
cultivo y que no se resuelven con antibióticos. En el hombre por la
aparición de bultoma testicular y en la mujer en casos de
trastornos menstruales y/o esterilidad.
Se recomienda la pauta de 6 meses con isoniacida, rifampicina y pirazinamida(9) (B.II). Es necesario realizar controles microbiológicos y ecográficos periódicos, incluso después de terminado el tratamiento por la posibilidad de que se presenten complicaciones obstructivas.
El papel de los corticoides no está claro, aunque pueden ser de utilidad en el caso de obstrucciones ureterales progresivas (C.III). Se recomienda iniciar tratamiento antituberculoso y seguir controles con técnica de imagen; si no mejora la estenosis en 2 semanas, asociar corticoides; si en tres semanas no mejora, pasar a manejo quirúrgico(9).
La cirugía puede ser necesaria en ocasiones para obtener muestras histológicas y establecer el diagnóstico, así como en casos de sepsis, abscesos, uropatía obstructiva con hidronefrosis e insuficiencia renal progresiva que no puede resolverse por vía de cistoscopia y colocación de catéter doble J, en casos de mala respuesta al tratamiento médico, recurrencia después del tratamiento, presencia de tractos fistulosos, riñón no funcionante o parcialmente funcional que produce dolor persistente o hipertensión arterial, y en casos de destrucción de dos cálices y/o dos tercios del parénquima de un riñón(9). Se debe realizar después de unas semanas de tratamiento médico(9). También se indica la cirugía para corregir el tamaño de la vejiga y evitar los síntomas de una vejiga crónica con urgencia miccional o reflujo vesicouretera(9).
Tuberculosis
abdominal
Se recomienda la pauta de 6 meses con
isoniacida, rifampicina y pirazinamida(10)
(A.I). Esta pauta presentó la misma eficacia que una pauta
de isoniacida, etambutol y estreptomicina de 12 meses de duración,
en pacientes con diferentes localizaciones de la tuberculosis abdominal
(135 casos de tuberculosis intestinal, 84 peritoneales, 25 hepática,
17 adenitis mesentérica y 61 casos de localizaciones combinadas con
similares resultados). Algunos casos con resistencia a isoniacida o
estreptomicina se curaron igual, pero la experiencia es limitada. En caso
de resistencias se recomienda prolongar la duración del
tratamiento.
Los corticoides no se recomiendan (C.I). No tienen papel en la peritonitis por su rápida y buena respuesta al tratamiento médico y no está clara su utilidad en casos de obstrucción intestinal, dado que pueden evolucionar de forma favorable con el tratamiento antituberculoso(5).
La cirugía se reserva para los pacientes con complicaciones: obstrucción, perforación localizada o libre, fístulas, sangrados o estenosis. Las lesiones estenóticas, cuando no son extensas o múltiples, pueden evolucionar satisfactoriamente con tratamiento médico. En caso de cirugía, se recomienda que ésta sea conservadora (resecciones segmentarias) y realizarla, si es posible, tras 2 semanas de tratamiento médico.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabla 3. Tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar.
En la tuberculosis de otras localizaciones (de las glándulas adrenales, cutánea, mamaria, ocular, aórtica y de oído) se recomienda la misma pauta de isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante 6 meses (B.II). Por la rareza de estas localizaciones no existen datos concluyentes para hacer recomendaciones sobre la utilidad de los corticoides ni papel de la cirugía.
Los corticoides sí son de indicación obligada en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria a la tuberculosis (en un 1-58% de los pacientes, según la población y la meticulosidad del estudio). Ante la sospecha de hipoadrenalismo se deben dar dosis altas hasta excluir este diagnóstico.
Debe tenerse presente también que el empleo de la rifampicina, por su efecto en el metabolismo de los corticosteroides exógenos y endógenos, puede precipitar la presencia de crisis de Adison.
En la tuberculosis cutánea (lupus vulgaris y tuberculosis verrugosa cutis), sin afectación simultánea de otras localizaciones y en zonas con resistencias primarias bajas, se recomienda la pauta de isoniacida y rifampicina durante seis meses (B.I). La cirugía podría estar indicada en las escrófulas, goma tuberculoso, tuberculosis de los orificios y en las lesiones de lupus vulgaris en su comienzo.
Bibliografía
Propósito
Este protocolo recoge las recomendaciones de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) respecto a la quimioprofilaxis (QP) de la tuberculosis (TB). El protocolo incluye situaciones frecuentes y otras que son menos frecuentes y más complejas en el intento de prevenir la tuberculosis (TB). Este protocolo se basa en las recomendaciones realizadas por la American Thoracic Society (ATS), British Thoracic Society (BTS), CDC, OMS, y otras sociedades nacionales como la SEPAR, así como en opiniones de expertos.
El protocolo pretende asegurar estándares de calidad en la atención de los personas que precisan evaluación y tratamiento preventivo para la TB. Además puede disminuir la variabilidad no justificada de la práctica clínica tan frecuente en este tema. No obstante, los protocolos son una ayuda pero no pueden ni deben sustituir el juicio clínico.
1. Introducción
Se calcula que un 33% de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis, por lo que la TB es la infección de mayor prevalencia en el mundo. En España, entre 10 y 15 millones de personas están infectadas. Estas personas no están clínicarnente enfermas ni pueden transmitir la TB, pero albergan microorganismos viables y se enfrentan a un riesgo durante toda su vida de presentar una TB clínica si su sistema inmunitario falla debido a enfermedad, tratamiento médico o envejecimiento. La aparición de la epidemia de VIH ha puesto de manifiesto en los últimos 20 años la necesidad de intervención profiláctica en personas con TB latente, debido a que la infección por VIH aumenta el riesgo de progresar de infección a enfermedad TB, en un grado sin precedente.
La mayoría de las personas con sistema inmunitario intacto infectadas por M. tuberculosis no tienen enfermedad. Datos longitudinales de vigilancia de contactos con pacientes con TB realizados entre 1930 y 1960 sugieren que alrededor de 5 al 10% de las personas infectadas por MT desarrollarán una TB en 1 o 2 años tras adquirir la infección, y en otro 5% aparecerá la enfermedad en algún momento de su vida.
El objetivo de la profilaxis es evitar que la infección latente progrese a enfermedad clínicamente activa. Se supone que la QP actúa por disminución o erradicación de las bacterias en 'lesiones curadas' o que no son visibles radiográficamente.
2. Prueba de la tuberculina o PPD
Candidatos
para la prueba de la TB
La prueba de la tuberculina (PT) se
utiliza para el diagnóstico de la TB. La PT debe realizarse a la
población que presente mayor probabilidad de infección o
enfermedad TB. En general, la PT no se recomienda en poblacion de bajo
riesgo, en parte debido a que muchas de las reacciones en tal población
serán falsos positivos. La PT no es necesaria en personas con tina
prueba positiva previa bien documentada.
|
Tabla 1. Prioridades para la prueba de tuberculina.
En orden de prioridad a las siguientes personas se les debería realizar una PT:
Prueba
de la tuberculina en la mujer gestante
La prueba es segura y fiable en la
mujer gestante. No se ha documentado efecto teratogénico. La PT no
se recomienda como una prueba de 'screening' en el embarazo, dado que el
embarazo en sí mismo no aumenta el riesgo infección TB. Sin
embargo, en las siguientes situaciones está indicado la PT en una
embarazada:
La
administración de la prueba de la tuberculina
La administración y lectura de
la PT, como todos las pruebas médicas, está sujeta a
variabilidad, pero parte de esa variabilidad en la administración y
lectura puede evitarse si se presta una cuidadosa atención a los
siguientes procedimientos.
La PT se debe realizar mediante la técnica de Mantoux, en la cual la tuberculina (PPD) se inyecta intradérmicamente con una aguja y jeringa. Otros tipos de procedimientos son menos fiables que la prueba de Mantoux. Para la realización de la PT por la técnica de Mantoux se deben seguir las siguientes recomendaciones:
La vacuna del sarampión, paperas, y rubeola puede causar falsos negativos de la PT. Por lo que se aconseja administrar la PT y la vacuna el mismo día o 6 semanas después.
Lectura
de la reacción a la prueba de la tuberculina
La PT se debe leer por personal
entrenado. Los siguientes procedimientos deben utilizarse para leer la
reacción.
Si en un paciente no se realiza la lectura de la prueba entre las 48-72 horas y acude en la 1ª semana después de administrar la PT se debe examinar la zona donde se puso el test y medir la induración. Si la induración es suficientemente grande como para considerarla positiva y registrar el resultado. En este caso no es necesario hacer una nueva PT. Pero si no se observa reacción o es demasiado pequeña para clasificarla se repite la prueba (en la misma semana).
|
Tabla 2. Factores que causan una disminución en la capacidad de respuesta a la tuberculina
Clasificación
de la prueba de la tuberculina
La clasificación de la PT
depende del tamaño de la induración y de los factores de
riesgo epidemiológicos y la situación médica del
individuo.
|
Tabla 3. Positividad de la PT en función del tamaño y de factores de riesgo asociados para tuberculosis.
La
reacción cutánea a la prueba de la tuberculina en individuos
vacunados con BCG
La vacuna de la BCG complica la
interpretación de la PT debido a que puede producir falsos
positivos, especialmente si la vacuna BCG se administró después
del primer año de vida. No existe forma de poder diferenciar entre
una reacción positiva por la vacuna BCG y una reacción
positiva debida a una verdadera infección TB. En las personas
vacunadas, sin embargo, la sensibilidad a la TB es altamente variable y
tiende a disminuir con el tiempo. En general, la historia previa de
vacunación con BCG no debería influir en la indicación
o la interpretación de la PT ni en la decisión respecto al
tratamiento preventivo (salvo en los casos de administración en los
últimos 12 meses).
En España hay muchas personas que están vacunadas con BCG. Cuando alguna de estas personas consulta por el resultado de una PT se debe tener en cuenta que si la induración es menor de 15mm se debe considerar como negativa siempre que no tengan ninguna de las situaciones expuestas en la tabla anterior para los dos primeros grupos (personas consideradas como positivas si tienen >5mm ó >10mm).
Papel
de las pruebas de anergia
La anergia es la incapacidad para
obtener una respuesta cutánea del tipo de sensibilidad retardada.
Los pacientes anérgicos pueden tener una PT negativa (falsos
negativos) a pesar de tener infección TB.
Test con antígenos como candidina, parotidina o toxoide tetánico pueden producir una reacción de sensibilidad retardada cutánea y servir para evaluar si una persona es anérgica. En algunos centros de España se utiliza una prueba comercial (Multitest®) que lleva 7 antígenos y un control de glicerina. El coste es considerable y su resultado como otras pruebas de anergia no están estandarizado. El riesgo de una persona de presentar infección TB es más importante a la hora de tomar una decisión que el resultado de las pruebas de anergia. El CDC de EEUU no recomienda de manera rutinaria las pruebas para detectar anergia.
Repetición
de la prueba de la tuberculina (efecto booster)
En algunos individuos con infección
TB la capacidad para reaccionar a una PT disminuye con el tiempo. Por
tanto, personas infectadas muchos años antes de practicarles una PT
pueden tener una reacción negativa. Sin embargo, si se vuelve a
realizar un nueva PT en el siguiente año pueden presentar una
prueba positiva. Este fenómeno llamado 'booster' o 'refuerzo' se
presenta porque la primera prueba 'refuerza' la respuesta inmune que ha
disminuido a lo largo de los años. El fenómeno 'booster' es
más frecuente en pacientes mayores de 55 años y puede
presentarse también en personas vacunadas con BCG.
El
efecto 'booster' puede complicar la interpretación del resultado de
una PT cuando la prueba se hace repetidamente, debido a que un efecto
'booster' a una segunda PT puede interpretarse como una conversión
reciente. Así la infección adquirida hace años puede
interpretarse como una infección reciente.
Para eliminar el efecto 'booster' como
una causa de confusión (ej. personas a las que se les va a
practicar PT repetidas como el personal sanitario) si la primera vez que
se les hace la PT da un resultado negativo se repite una segunda vez entre
la 1ª y 3ª semana. El resultado de la segunda prueba es el que
se considera 'el basal'. Si es positivo se considera infectado y si es
negativo no infectado.
3. Quimioprofilaxis (QP) o Tratamiento Preventivo
Evaluación
médica para la QP
Todos los pacientes que tengan una PT
positiva se deben valorar por un médico para descartar enfermedad
TB y para ser evaluados para QP. Esta evaluación incluye los
siguientes:
Historia
clínica y exploración
A todos los pacientes se les debe
preguntar sobre:
Radiografía
de tórax
Todas las personas en las que se esté
considerando QP se les debería practicar una radiografía de
tórax para descartar TB pulmonar. Si un paciente se presenta con un
PT positiva y una radiografía de tórax para evaluar si
precisa QP, la radiografía se debería repetir si es más
antigua de 2 meses o si la calidad de la placa no permite una lectura
adecuada.
|
Tabla 4. Clasificación internacional de la TB.
En los UDVP se debe considerar tests serológicos para virus de la hepatitis B y C.
Candidatos
para Quimioprofilaxis
Debido a que la INH puede causar
hepatotoxicidad grave, la QP se recomienda solo en personas en las que el
riesgo de desarrollar TB sobrepasa claramente el de la hepatotoxicidad.
Las personas en la que la QP está indicada se recogen en la tabla
5.
Tratamiento
preventivo en mujeres gestantes
Aunque no se ha documentado efectos adversos sobre el feto en la
mayoría de las embarazadas, la QP debe ser demorada hasta 2 o 3
meses después del parto. Sin embargo, en las siguientes situaciones
se debe dar QP durante el embarazo:
|
Tabla 5a. Criterios para determinar la necesidad de quimioprofilaxis para personas con una prueba de tuberculina positiva (ver tabla 3).
|
|||||||||||||||||
Tabla 5b. Criterios para determinar la necesidad de quimioprofilaxis para personas con una prueba de tuberculina positiva, por categorías y grupos de edad.
En gestantes que se conozca o se sospeche que han sido infectadas por cepas de M. tuberculosis resistentes al menos a INH o RIF, la QP se debería demorar hasta después del parto debido a los posibles efectos secundarios de la medicación sobre el feto. Una radiografía de tórax debería realizarse inicialmente y de nuevo si la mujer desarrolla síntomas sugestivos de enfermedad TB. Se debe proteger a la gestante con un mandil de plomo cuando se realice la radiografía de tórax.
Pautas
de tratamiento quimioprofilaxis
Pauta estándar con
isoniazida
En la pauta estándar de QP con
INH el fármaco se administra una vez al día o dos veces en
semana durante 6 a 12 meses, dependiendo de la edad y de su situación
respecto a VIH.
Las contraindicaciones para QP con INH son las siguientes:
Valores basales de GOT/GPT de 3 a 5 veces el valor normal, aunque no suponen una contraindicación para comenzar la QP requieren una monitorización estrecha de los test de función hepática.
La terapia bajo observación directa (TOD) es un excelente método para promover la adherencia en la QP, aunque en España este procedimiento no está muy extendido. Candidatos especiales para QP con TOD son contactos que viven en el domicilio de un paciente que está en un programa de TOD y pacientes con QP intermitente.
Pauta
alternativa con rifampicina
Una pauta de QP con RIF está
indicada en los pacientes que no pueden tolerar INH o que han estado en
contacto con pacientes con TB resistente a la INH pero susceptibles a RIF.
Si bien la INH es el único fármaco que ha sido estudiado
extensamente en QP para TB es probable que la RIF sea tan efectivo como la
INH.
Pautas
alternativas de QP con pautas cortas
Se han estudiado varias pautas
(sobretodo en pacientes seropositivos para el VIH) para intentar acortar
la duración de la QP.
Pautas de 3 meses de INH y RIF y de 2 meses de RIF y PZ han demostrado ser tan efectivas como pautas de INH de 6 a 12 meses.
Pautas
alternativas para pacientes con TB multiresistente (resistencia a INH y R)
No se han realizado ensayos clínicos
controlados de tratamiento preventivo en pacientes en contacto con TB-MR.
Por tanto, las pautas de TP para contactos con pacientes con TB resistente
a RIF e INH (TB-MR) son empiricas. Seis principios se deben tener en
cuenta al aplicar estas pautas:
Pautas para individuos con evidencia radiológica de TB curada (clase IV)
Los pacientes que se clasifican como TB clase IV (y algunos de la clase V, ver tabla 1) incluye personas con baja probabilidad de tener enfermedad TB activa en el momento de la evaluación. Estos pacientes cumplen las siguientes condiciones:
Si son inmunocompetentes estas personas se les debe administrar una pauta corta de QP con 4 fármacos durante 2 meses seguido de 2 fármacos durante 2 meses (en total 4 meses). Esta pauta tiene la ventaja de que puede ser utilizada en pacientes que presenten bacilos resistentes a INH, puede mejorar la adherencia respecto a una pauta de 12 meses y permite a los pacientes comenzar el tratamiento en la primera visita, en vez de esperar hasta que el cultivo de esputo sea negativo para M. tuberculosis.
Los pacientes inmunodeprimidos o con una historia previa de tratamiento anti-TB deberían recibir los 4 fármacos durante los 4 meses. Si la pauta de 4 fármacos no se puede utilizar se administra INH durante 12 meses.
Los pacientes con evidencia radiológica de una lesión antigua por TB que tienen síntomas sugestivos de TB activa (tos persistente, fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) deberían clasificarse como TB clase V.A estos pacientes se les debería administrar (preferiblemente mediante TOD) tratamiento con INH, RIF, PZ y EB pendiente de cultivos y antibiograma. Si el cultivo es positivo o la radiología de tórax mejora al paciente se clasifica y trata como una TB clase III. Si el cultivo es negativo o no hay mejoría en la radiografía el paciente se clasifica como TB clase IV y se trata como se ha descrito anteriormente.
Monitorización
de los pacientes durante el TP
Los pacientes que se han clasificado
como TB clase II y están tomando QP después de la evaluación
clínica inicial por un médico deben revisarse mensualmente.
Si el paciente está tomando solo INH o RIF la revisión puede
hacerla un ATS. Si está tomando 2 fármacos u otros fármacos
distintos a INH o RIF, la evaluación debería hacerla un médico.
-
En todos los pacientes debe monitorizarse la aparición de signos y
síntomas de toxicidad por fármacos, especialmente pacientes
mayores de 35 años.
- Se recomienda monitorización
de pruebas de función hepática en los siguientes pacientes:
En los últimos 4 grupos (grupos b-e) se debe realizar las pruebas de función hepática independiente de que las que presentaran a nivel basal fueran anormales.
La QP se debe retirar si se produce una elevación >5 veces el valor normal de ALT (GPT) o AST (GOT) o si existe evidencia clínica de hepatitis (anorexia, nauseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia o coluria). Se debe advertir a los pacientes que en el caso de presentar síntomas de hepatitis deben suspender la medicación y acudir, sin demora, para valoración clínica y pruebas de función hepática.
Interrupción
o QP incompleta
Los pacientes con riesgo elevado de
desarrollar TB (contactos de personas con TB activa, seropositivos para
VIH, UDVP, o con otros factores de riesgo para TB, convertores recientes
de la PT y personas con evidencia radiológica de TB antigua que no
han recibido un tratamiento adecuado) a los que se les prescribió
QP pero que tienen interrupciones del tratamiento se les debe alentar para
que completen el régimen de QP
Pautas
intermitentes
Los pacientes que realizan una pauta de
QP intermitente con TOD y que presentan una cumplimentación menor
del 80% se les debe pasar a una pauta de QP diaria.
Pautas
de 6 o más meses
Si hay una interrupción del
tratamiento, se les debe dar tratamiento hasta completar la dosis
inicialmente prescrita. Por ejemplo una pauta de 6 meses de INH consiste
en 180 dosis diarias que pueden ser administradas en 9 meses si hay
interrupciones.
La decisión, en relación
a la cumplimentación de la QP se basaría tanto en el número
total de dosis administradas como en la duración total de la QP.
Cursos
cortos de QP
A los pacientes que se les ha prescrito
un tratamiento corto alternativo con rifampicina y pirazinamida diaria
durante 2 meses se les puede permitir que cumplimenten el tratamiento en 3
meses, si se ha presentado interrupciones.
Renovación
del tratamiento
Si la interrupción del
tratamiento es durante menos de 3 meses, se debería reasumir el
tratamiento que se prescribió originalmente. Si la interrupción
de la QP es de más de 3 meses se debe reiniciar un nuevo curso de
QP y despreciar la dosis tomadas. En estos casos el paciente debería
ser examinado por un médico para descartar TB. La duración
de la QP deberia ser igual a la de la pauta originalmente prescrita (ej. 6
meses) no siendo necesario un tratamiento prolongado.
QP
completa
El médico debe decidir la duración
apropiada de la QP para cada paciente y garantizar un sistema de apoyo que
permita al paciente finalizar la QP (ej. facilitar las recetas y los
controles analíticos). Se debe informar al paciente de que debería
volver si presenta síntomas de TB o efectos secundarios de la
medicación. Una vez que cumplimenta el tratamiento no es necesario
repetir más radiografías de tórax.
Seguimiento
de los pacientes que han finalizado la QP
No es necesario seguimiento médico
o radiológico de los pacientes que han finalizado un tratamiento
preventivo a no ser que desarrollen síntomas de TB. Sin embargo, si
una persona ha recibido QP pero está en contacto con un paciente
con TB pulmonar o laríngea con baciloscopia positiva debe
considerarse de nuevo QP en las siguientes situaciones:
Si se repite la QP se debe hacer completa (ejemplo: 6 meses de INH para seronegativos al VIH). La reinfección exógena es más probable si se presenta conversión de la PT en otros contactos.
Introducción
La tuberculosis se ha revelado como una infección oportunista significativa en la mayoría de grupos de pacientes inmunodeprimidos. En la última década, el aumento del número de casos de tuberculosis asociada al síndrome de inmunodeficia adquirida (SIDA) ha reactivado el interés por la enfermedad en los pacientes inmunodeprimidos en general. Aunque la tuberculosis puede complicar especialmente la evolución de enfermedades que cursan con alteraciones graves de la inmunidad celular (infección por el -SIDA, transplante de órganos sólidos, linfomas, insuficiencia renal crónica..), también está elevada su incidencia en pacientes con otras causas de inmunodepresión (neoplasias sólidas, leucemias, etc).
En los pacientes inmunodeprimidos, la tuberculosis tiene características que la diferencian en algunos aspectos de la tuberculosis del paciente inmunocompetente. Muchas de estas características tienen su origen en la diferente patogenia de la enfermedad en los dos grupos de pacientes, que puede condicionar importantes diferencias epidemiológicas y clínicas, con repercusiones en el diagnóstico y el tratamiento. Es importante, por ello, que antes de presentar los aspectos de profilaxis y tratamiento de la tuberculosis en los diferentes grupos de pacientes inmunodeprimidos, se revisen algunos aspectos de la epidemiología y la patogenia de la tuberculosis en los mismos. La mayoría de datos sobre tuberculosis asociada a la inmunodepresión se han elaborado en pacientes con infección por VIH y en pacientes sometidos a transplante de órganos sólidos. Por ello nos referiremos sobre todo a estos dos grupos de pacientes y, en menor extensión, haremos mención a otros grupos de pacientes.
1. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Epidemiología
La infección por VIH constituye
el principal factor de riesgo para el desarrollo de tuberculosis. La
aparición de la epidemia de infección por el VIH en áreas
donde la prevalencia basal de tuberculosis es elevada ha supuesto un
aumento significativo del número de nuevos casos de tuberculosis en
personas coinfectadas. El ascenso por esta causa es tal que, globalmente,
el 9% de todos los casos de tuberculosis en el mundo hace unos años
se atribuían a la infección por VIH y se estima que en el año
2000 esta cifra se habrá elevado al 14%.
En España, aproximadamente la mitad de los pacientes con SIDA desarrollaban tuberculosis a lo largo del curso de su enfermedad y ha constituido la primera causa diagnóstica de SIDA hasta muy recientemente. Poco despues de la incorporación de los nuevos tratamientos antirretrovirales de alta eficacia se observó una disminución en la incidencia de infecciones oportunistas y un aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH. Datos recientes han mostrado que también la tuberculosis asociada a la infección por VIH ha descendido en nuestro país de modo significativo y es posible que el descenso continue al reducirse las posibilidades de transmisión entre las personas infectadas por VIH.
Patogenia. La tuberculosis activa en los pacientes con infección por VIH puede ocurrir por cualquiera de dos mecanismos:
Además del efecto notable que la infección por el VIH tiene en la epidemiología y patogenia de la tuberculosis, hay que mencionar también la influencia que la infección y la enfermedad tuberculosa tienen sobre la historia natural de la infección por el VIH. Casi todos los estudios que se han realizado en este sentido, demuestran que la tuberculosis activa acelera la progresión de la infección por el VIH y acorta la supervivencia de las personas que la sufren.
Manifestaciones
clínicas
La presentación clínica
de la tuberculosis en el paciente infectado por VIH difiere de la clásicamente
reconocida en la población general. La mayor virulencia de M.
tuberculosis respecto a otros patógenos oportunistas que
complican la infección por VIH determina que la mayoría de
pacientes que desarrollan una tuberculosis no hayan padecido todavía
infecciones definitorias de SIDA; hasta en un 70% de los casos la
tuberculosis extrapulmonar supone el criterio definitorio de SIDA. La
afectación pulmonar exclusiva no se da en más de la mitad de
los casos; el resto presenta afectación extrapulmonar exclusiva o
mixta, pulmonar y extrapulmonar. El estado de inmunosupresión del
sujeto parece ser el principal condicionante de la presentación clínica,
de modo que los pacientes con mayor inmunodepresión tienden a
presentar con mayor frecuencia formas extrapulmonares y, sobre todo,
diseminadas. Por otro lado, dentro de las formas pulmonares, aquellas
presentaciones más parecidas a las clásicas son más
frecuentes en los pacientes con estado inmunitario más conservado.
Los síntomas y signos de la tuberculosis en los pacientes infectados por el VIH son inespecíficos y no permiten distinguir la enfermedad de otras infecciones oportunistas. La fiebre es un signo prácticamente constante, mucho más frecuente que en los pacientes inmunocompetentes. El paciente puede acudir con un cuadro agudo de pocas horas o días de evolución, similar a una infección bacteriana clásica, o con cuadros de varios días o semanas de evolución, caracterizados por fiebre y síntomas sistémicos inespecíficos (anorexia, astenia, pérdida de peso), que pueden acompañarse o no de datos de afectación de un órgano local. La localización más frecuente es el tracto respiratorio, pero se afectan también con gran frecuencia los ganglios linfáticos, el sistema urinario, el sistema nervioso central y el hígado. La presentación radiológica de la tuberculosis pulmonar es muy variable desde la radiografía de tórax normal hasta extensos patrones bilaterales que pueden llevar a confusión con la neumonía por Pneumocystis carinii.
Diagnóstico
Es esencial para el diagnóstico
de tuberculosis mantener un alto grado de sospecha, debido a su elevada
frecuencia, especialmente en área de alta prevalencia de la
enfermedad, y a la multiplicidad de formas de presentación clínica
que puede imitar cualquier otra complicación de la infección
por VIH. El rendimiento de las pruebas de laboratorio es similar al de
otros grupos de pacientes, aunque debe destacarse la utilidad de algunas
muestras tradicionalmente no utilizadas, como los hemocultivos, y el mayor
número de bacilos observables en la mayoría de muestras clínicas.
Especial mención merece la prueba de la tuberculina y las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada para el diagnóstico de anergia. Aproximadamente el 30%-40% de las personas con infección por VIH tienen PPD-positivo cuando son vistas por su médico y una proporción similar son anergicas. Se consideró que este grupo de pacientes anérgicos podía beneficiarse de la administración de quimioprofilaxis y se aconsejo por ello que se realizara en todos los pacientes las pruebas de anergia al mismo tiempo que se administraba la tuberculina. Se ha demostrado con cierta consistencia la falta de fiabilidad y reproducibilidad de las pruebas de anergia para tomar decisiones y se desaconseja en la actualidad su utilización rutinaria. Tampoco parece útil la repetición de la prueba de la tuberculina tras recuperación inmunológica secundaria a la administración de tratamiento antirretroviral de gran eficacia, dado que la reversión de la positividad de la prueba se observa con poca frecuencia.
Tratamiento
Consideraciones generales.
La respuesta al tratamiento
antituberculoso estándar en los pacientes VIH-positivo no difiere
de la observada en pacientes VIH-negativos, no inmunodeprimidos. Hasta la
introducción de los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de
la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, las
recomendaciones terapéuticas eran similares en los dos grupos de
pacientes, con solo leves variaciones en la duración del
tratamiento y, según el área, en el número de fármacos.
La introducción de los nuevos fármacos complicó el esquema terapéutico debido a las interacciones entre la rifampicina y los inhibidores de la proteasa o los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Todos ellos comparten la vía metabólica del citocromo P450 y sufren importantes interacciones. La importante disminución de los niveles de todos los inhibidores de la proteasa (excepto ritonavir) y de la mayoría de los no análogos ha cuestionado la posibilidad de poder coadministrar estos fármacos con las rifamicinas (Tabla 1). Las recomendaciones que se ofrecen son las más recientemente elaboradas por expertos nacionales e internacionales, aunque no existen datos clínicos que avalen la mayoría de ellas.
No debe olvidarse que para cualquier pauta y en cualquier contexto debe garantizarse el buen cumplimiento, tanto del tratamiento antituberculoso como del tratamiento antirretroviral. Se recomienda la supervisión directa de la administración como el método más eficaz para garantizar este cumplimiento del tratamiento.
|
Tabla 1. Coadministración de rifamicinas y fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la tuberculosis en personas infectadas por VIH.
Profilaxis
Consideraciones generales
La profilaxis de la tuberculosis en
paciente VIH positivo con PPD-positivo se ha mostrado eficaz en la
disminución del riesgo de desarrollo de la enfermedad y, previo a
la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad,
en prolongar la supervivencia de los pacientes con SIDA. La toxicidad de
la isoniacida o de las pautas alternativas que se ha ensayado es
tolerable, incluso en personas con hepatopatía crónica, y no
es más frecuente ni más grave que en personas
inmunocompetentes.
En cualquier persona infectada por VIH que vaya a iniciar quimioprofilaxis es importar descartar tuberculosis activa mediante evaluación clínica y radiografía de tórax. Ante la menor sospecha de enfermedad tuberculosa deben realizarse además estudios microbiológicos.
Recomendaciones
(Tabla 2)
Indicaciones. Deben recibir
quimioprofilaxis:
- Personas con prueba de la tuberculina
positiva (> 5 mm).
- Personas con contacto estrecho con
una persona bacilífera.
El riesgo de tuberculosis en personas anérgicas varía mucho de unos estudios a otros por lo que no pueden realizarse recomendaciones universales. Es probable que la profilaxis sea eficaz en personas anérgicas con riesgo elevado de padecer una infección latente por Mycobacterium tuberculosis (prueba de la tuberculina previa positiva, los que han estado en contacto estrecho y prolongado con personas con tuberculosis activa y los que han estado durante mucho tiempo en centros penitenciarios sin recibir profilaxis adecuada).
Fármacos,
dosis y duración
- isoniacida diaria o dos días
por semana, a las dosis habituales, 6-12 meses.
- Rifampicina + pirazinamida diarias o
dos/tres días por semana, a las dosis habituales, durante 2 meses.
- Isoniacida + rifampicina, a dosis
habituales, durante 3 meses.
- En pacientes con sospecha de
resistencia primaria a isoniacida, puede utilizarse la pauta corta de
rifampicina + pirazinamida o, como alternativa, rifampicina, a las dosis
habituales, durante 4 meses.
|
Tabla 2. Recomendaciones para la quimioprofilaxis de tuberculosis en los pacientes infectados por VIH.
La rifampicina puede sustituirse por rifabutina cuando el paciente debe recibir indinavir, nelfinavir o amprenavir (reducir entonces la dosis de rifabutina a 150 mg/día).
2. Trasplante de órgano sólido
Epidemiología
Varios estudios recientes han puesto de
manifiesto que los pacientes sometidos a transplante de órgano sólido
tienen elevada la incidencia de desarrollo de tuberculosis, que ha
oscilado entre el 0,35% y el 15%. La incidencia ha variado en relación
al tipo de transplante y al área geográfica (tabla 3). El
aumento del riesgo se ha observado, no obstante, incluso en áreas
con baja prevalencia de la enfermedad, aumentando entre 8 y 100 veces el
riesgo de la población general en los respectivos países.
La tuberculosis se desarrolla una media de 9 meses tras el transplante. Aproximadamente la mitad lo desarrollan en los primeros seis meses y hasta dos tercios lo desarrollan en el primer año. El tiempo de desarrollo post-transplante es mayor en los transplantes renales, probablemente debido a la menor inmunosupresión y a la mayor supervivencia de este grupo. Otros factores que ayudan a predecir el desarrollo de tuberculosis precoz (<12 meses) son el rechazo del injerto en los primeros 6 meses post-transplante y el tipo de inmunosupresión utilizado (46% con ciclosporina sola, 53% con azatioprina sola, 68% con ciclosporina + azatioprina y 100% con tacrolimo).
Patogenia
Se sigue aceptando que la reactivación
de una infección latente es el mecanismo más frecuente de
desarrollo de tuberculosis en los pacientes sometidos a transplante de órgano
sólido, aunque la documentación de una reacción de la
tuberculina (PPD) positiva pretransplante o de datos clínicos o
radiológicos de tuberculosis previa es escasa (menos del 25% de los
pacientes que desarrollan tuberculosis activa tras el transplante).
Otros dos mecanismos se han implicado en la patogenia de la tuberculosis en pacientes transplantados. La progresión de una infección de adquisicion reciente es también responsable del desarrollo de tuberculosis en algunos pacientes, aunque su importancia relativa no ha sido bien estimada y se supone que debe ser baja. Ha quedado bien documentado este mecanismo en algunos brotes nosocomiales de tuberculosis que han afectado a transplantados renales. Por último, la transmisión a partir del donante ha quedado excelentemente documentada utilizando pruebas de identidad genética (RFLP).
No se han identificado factores predictores claros de desarrollo de tuberculosis en pacientes transplantados, con la excepción del antecedente de tuberculosis o la prueba de la tuberculina positiva. No parece que el tipo de órgano transplantado o la pauta inmunosupresora utilizada condicionen un mayor riesgo de la enfermedad, ni que haya que adoptar medidas específicas en función de estas variables.
Manifestaciones
clínicas. Diagnóstico
Como en el caso de los pacientes
infectados por VIH, la tuberculosis en los pacientes sometidos a
transplante de órgano sólido tienen con frecuencia afectación
extrapulmonar exclusiva o diseminada. Aproximadamente entre el 25% y el
48% de los pacientes con diferentes órganos transplantados tienen
tuberculosis extrapulmonar o diseminada. El único factor con el que
se ha asociado la presentación como enfermedad diseminada es el uso
de OKT3. Debe señalarse, además, que en ocasiones la
tuberculosis se diagnostica en pacientes asintomáticos durante la
vigilancia rutinaria de la enfermedad y que con cierta frecuencia es un
diagnóstico de necropsia.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabla 3. Riesgo de desarrollo de tuberculosis en pacientes sometidos a transplante de órganos sólidos.
En cuanto al diagnóstico, las herramientas utilizadas y su rendimiento son similares a las de otros grupos de pacientes. La radiología muestra hallazgos más próximos a los de pacientes inmunocompetentes (infiltrados locales o miliares, nódulos, derrame pleura; raras las adenopatías intratorácicas) que a los de pacientes infectados por VIH. La prueba de la tuberculina es negativa en la mayoría de los pacientes, con la asociación frecuente de anergia cutánea. No se ha descrito diferencias en el rendimiento de las pruebas microbiológicas (tinciones de muestras biológicas, cultivo, pruebas de amplificación genética) en estos pacientes con respecto a otros grupos.
Tratamiento
Consideraciones generales.
La tuberculosis tiene una alta
mortalidad en los pacientes transplantados. La mortalidad cruda se eleva
hasta el 29% en las revisiones publicadas, estimándose una
mortalidad atribuible a la tuberculosis en el 15% de los pacientes. Estos
datos enfatizan la importancia del diagnóstico precoz, así
como del tratamiento correcto y de la prevención eficaz.
Parte de la elevada mortalidad de la tuberculosis en los pacientes transplantados tiene que ver con las dificultades para un tratamiento adecuado. La rifampicina, un fármaco angular en el tratamiento de la tuberculosis, acelera el metabolismo de la ciclosporina A y de los esteroides, disminuyendo sus niveles plasmáticos de modo significativo. Ello ocasiona el rechazo y pérdida frecuentes del órgano trasplantado, con el aumento asociado de la mortalidad, y obliga al ajuste de dosis de los fármacos inmunosupresores. La isoniacida puede disminuir también los niveles de corticoides, aunque de modo menos importante. El ajuste de dosis de ciclosporina, sin embargo, no resulta fácil cuando se coadministra con rifampicina y, en opinión de algunos autores, las dificultades son tales que debiera evitarse la administración conjunta de los dos fármacos.
Además de la interacción entre inmunosupresores y fármacos antituberculosos, el tratamiento y profilaxis de la tuberculosis asocia como problema la mayor toxicidad en los pacientes transplantados. Como en otros grupos, la administración conjunta de isoniacida y rifampicina conlleva un riesgo de hepatotoxicidad muy superior (hasta un tercio de los pacientes) a la de isoniacida sola (6,5% en una amplia serie). El problema de la hepatotoxicidad es especialmente relevante en el transplante hepático o en pacientes con otros transplantes y hepatopatía crónica por virus B o C debido a los problema de manejo que conlleva.
|
Tabla 4. Recomendaciones de tratamiento y profilaxis de la tuberculosis en pacientes sometidos a transplante de órgano sólido.
Profilaxis
Consideraciones generales.
No existen estudios que de modo
adecuado hayan valorado la profilaxis de tuberculosis en pacientes
transplantados. Algunos estudios observacionales y ensayos clínicos
han mostrado la eficacia protectora de la administración de
isoniacida en este grupo, similar a la que se consigue en la población
general.
El principal problema de la administración de quimioprofilaxis con isoniacida es su toxicidad. Existe la percepción de que la toxicidad de la isoniacida es mayor en los pacientes transplantados. Los datos revelan que la toxicidad clínicamente significativa del fármaco ha oscilado entre 0% y 2,5% en los pacientes con transplante renal o cardíaco, y que asciende hasta un 41% en los pacientes sometidos a transplante hepático. Sin embargo, en estos últimos la realización de biopsias durante el episodio de toxicidad revela que el rechazo y la propia tuberculosis explica las alteraciones hepáticas en más de la mitad de los pacientes que reciben isoniacida. Por este motivo, el diagnóstico de toxicidad hepática por isoniacida no debe realizarse en ausencia de biopsia hepática, por la multiplicidad de causas que pueden concurrir en un paciente con transplante hepático.
Debido a los potenciales problemas de toxicidad, la selección de los candidatos a recibir quimioprofilax ha de ser necesariamente cuidadosa. A la hora de tomar la decisión, debe tenerse en mente que los pacientes que desarrollen tuberculosis activa tienen grandes problemas de tolerancia farmacológica y un riesgo de mortalidad elevado. Por este motivo, los pacientes con riesgo elevado de desarrollar tuberculosis activa debe recibir profilaxis con isoniacida.
Fármaco
y dosis
El fármaco de elección es
isoniacida a las dosis habituales. Las pautas cortas con rifampicina y
pirazinamida pueden administrarse también a estos pacientes,
especialmente en los que tienen riesgo más bajo de hepatoxicidad
(receptores de órganos distintos al hepático y sin hepatopatía
crónica).
Duración
La isoniacida debe administrarse
durante períodos de 6-9 nieses.
3. Otros grupos de inmunodeprimidos
La tuberculosis puede desarrollarse con algunas características peculiares en otros grupos de inmunodeprimidos: transplante de médula ósea, neoplasias sólidas (pulmonares u otras), administración crónica de esteroides u otros fármacos inmunosupresores por cualquier causa, insuficiencia renal crónica y diálisis, malnutrición grave, etc. En ningún caso, sin embargo, existen consideraciones específicas en el tratamiento o profilaxis de los pacientes que la padecen que no se hayan incluido en los dos grupos de inmunodeprimidos que ya se han comentado. Debe considerarse que todas ellas son indicaciones de quimioprofilaxis en personas que además tienen una reacción de la tuberculina positiva, independientemente de la edad.
Bibliografía
 |
 |
